与肥胖相关的慢性疾病——包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、2型糖尿病和心血管疾病——正在全球范围内急剧增加。业界普遍认为，针对这些疾病开发更早期的干预手段是最具前景的前进方向。然而，从药物开发者的视角来看，这一路径也最为狭窄且充满风险。1 历史上，由于难以确定哪些人群应接受疾病特异性的早期干预，早期干预临床试验往往不可行。不过，随着多参数风险预测模型支持对合格患者进行预筛查，早期干预试验的可行性正开始发生转变。2,3

MASLD正是体现早期干预试验这种“可行性计算”变化的典型案例。作为全球最主要的慢性肝病，MASLD影响约四分之一的成年人，一种能够阻断疾病进程的疗法可能产生深远影响。4,5 早期识别具有生物学活性疾病和纤维化风险的患者，对于有效干预至关重要，因为纤维化分期是肝脏相关结局的强预测因子，这些结局包括代谢功能障碍相关脂肪性肝炎、临床显著纤维化、心血管疾病和肝细胞癌。然而，疾病特异性干预措施的开发仍面临挑战，原因在于疾病生物学机制尚未完全阐明，且依赖肝活检——该方法具有侵入性、易受变异影响、不适用于大规模筛查，且对早期动态变化不敏感。在历经数十年的项目失败后，首个疾病特异性的MASLD疗法直至2024年才获批。6

由机器学习驱动的多参数风险预测模型进展，正通过综合影像特征、实验室指标和临床变量，实现更敏感、更特异的MASLD预后评估。7 这些算法补充了既有的阶梯式路径，例如在低风险环境中使用简单的血液评分来排除晚期纤维化，并通过影像学确认纤维化风险并优先安排转诊。最有价值的算法应能区分肝脏脂肪检测与纤维化分期及结局预测，因为单纯减少肝脏脂肪并不等同于预防肝脏相关事件。

向多参数风险预测的转变，现已得到2026年心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征临床实践指南的强化。8 该指南推荐使用PREVENT（Predicting Risk of Cardiovascular Disease EVENTs）方程来指导早期一级预防，包括针对有代谢性肝病风险的患者。标准化这些多器官风险阈值，使开发者能够超越单一器官的狭窄视野，高效筛选处于CKM综合征进展最早期无症状阶段的患者。8,9

预筛查研究有助于将这些风险预测模型整合到临床开发中，从而降低因实施基于风险的试验入选标准而可能产生的高筛选失败率，尤其是在合格患者无症状的情况下。在预筛查方案中，低负担的生物样本采集和风险评估与主要干预性研究分开进行，这样申办方就能高效地找到生物学高风险或处于无症状疾病阶段的个体。随后，具有生物标志物特征的队列可在干预性试验启动时被纳入，从而加速招募那些最可能从早期干预中获益的患者。

这一方法的一个可能原型是ALIGN研究（All-Liver Interventional Global Network），这是首个描述的多中心全球观察性筛查研究，旨在专门识别具有高MASLD/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）可能性并有意参与治疗试验的个体。3 为了高效地找到无症状的高风险个体，ALIGN采用非侵入性方法，如振动控制瞬时弹性成像（FibroScan）来测量肝脏硬度和脂肪变性，并结合常规肝功能检查。3 ALIGN还将非侵入性影像与针对已知疾病修饰变异的靶向基因检测相结合，例如PNPLA3 I148M突变，该突变独立于传统代谢综合征特征驱动进行性肝病。3

除了提高试验运营效率外，大规模观察性预筛查试验还具有科学目的：表征与复杂代谢疾病相关的表型、遗传和家族特征。通过捕获全面的真实世界数据、观察家族病史并追踪不同人口统计学背景下的遗传变异，观察性队列能够生成理解复杂疾病不同生物学轨迹所需的基础证据。这种理解对于提高未来试验中治疗发现和临床开发的精准性至关重要。

尽管预筛查优化了试验架构，但开发者必须认识到，高度选择性的设计可能在获批后造成重大障碍。如果一种早期干预疗法基于繁琐的筛查标准获得监管批准，那么医疗服务提供者可能无法在常规实践中识别合适的患者，导致采用率过低而难以持续。为了预测现实的投资回报，开发者必须考虑真实世界的诊断可及性，并优先采用可嵌入初级保健路径的可扩展筛查模式，而不是依赖专科肝病诊所。最终，通过在临床开发中采用更敏感、更可及的预筛查方法，开发者在推动代谢医学转向在不可逆纤维化、肝硬化或肝脏相关并发症发生之前拦截进行性疾病方面发挥着核心作用。

参考文献

  1. Franks PW, Suliman SGI, Timpson NJ, Langenberg C, le Roux CW. Data-Driven Decision Support in Obesity Management Commission: enabling more equitable and personalized obesity care. Nat Med. Published online May 12, 2026:1-3. doi:10.1038/s41591-026-04363-0
  2. Coral DE, Smit F, Farzaneh A, et al. Subclassification of obesity for precision prediction of cardiometabolic diseases. Nat Med. 2025;31(2):534-543. doi:10.1038/s41591-024-03299-7
  3. Daniels SJ, Nelander K, Eriksson J, et al. Design and rationale for a global novel non-invasive screening observational study using genetics and non-invasive methodologies to identify at-risk MASLD participants: The ALIGN study. Contemp Clin Trials Commun. 2025;44:101437. doi:10.1016/j.conctc.2025.101437
  4. Khare, Tripti, Karina Liu, Lindiwe Oslee Chilambe and Sharad Khare. 2025. “NAFLD and NAFLD Related HCC: Emerging Treatments and Clinical Trials.” International Journal of Molecular Sciences 26 (1): 306. https://doi.org/10.3390/ijms26010306.
  5. Petroni, Maria Letizia, Federica Perazza and Giulio Marchesini. 2024. “Breakthrough in the Treatment of Metabolic Associated Steatotic Liver Disease: Is It All Over?” Digestive and Liver Disease 56 (9): 1442–51. https://doi.org/10.1016/j.dld.2024.04.021.
  6. Meyre, Pascal B., Stefanie Aeschbacher, Steffen Blum, et al. 2025. “Biomarker Panels for Improved Risk Prediction and Enhanced Biological Insights in Patients with Atrial Fibrillation.” Nature Communications 16 (1): 7042. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62218-7.
  7. Aggarwal, Pankaj and Naim Alkhouri. 2021. “Artificial Intelligence in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A New Frontier in Diagnosis and Treatment.” Clinical Liver Disease 17 (6): 392–97. https://doi.org/10.1002/cld.1071.
  8. Ndumele CE, Rodriguez F, Dixon DL, Khan SS, Mukherjee D, et al. 2026 AHA/ACC/ADA/ASN Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation and Management of Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2026;87(225):e1889-e2007. doi:10.1016/j.jacc.2026.03.056.
  9. Khan SS, Bhave N, Blumenthal RS, Coresh J, Huang X, Joseph JJ, et al. Use of Predicted Risk and Expected Benefit to Guide Decision-Making in Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association and American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol. 2026. doi:10.1016/j.jacc.2026.05.007.