欢迎阅读“Trailblazers”系列，该系列聚焦为制药行业开辟新科学与商业路径的领军人物。本期介绍澳大利亚计算生物学公司Omnigeniq联合创始人兼CEO Jordana Blackman，其蛋白质折叠软件在业内独树一帜。

计算生物学有望深化人们对蛋白质在疾病与药物中结构与功能的理解。2024年诺贝尔奖授予谷歌DeepMind的蛋白质折叠平台AlphaFold，为这一不断演进的领域树立了里程碑——但下一步将走向何方？

像AlphaFold这样依赖已知人类蛋白质宇宙中大规模数据集的模型，为药物发现与开发打开了新大门，澳大利亚计算生物学公司Omnigeniq的CEO兼联合创始人Jordana Blackman如此表示。AI巨头如Nvidia、Microsoft和Google均参与其中，创新空间依然广阔。

“计算生物学与数字时代同步演进，伴随实验室工作和全球研究机构的惊人进展，”Blackman说，“当前AI（大语言模型）是出色的工具，为科学家开辟了数十万种新形状和模型，但我们的方法略有不同。”

Blackman与联合创始人Tiffanwy Klippel-Cooper在一个太空技术项目中相识，该项目设计生物反应器以培养可产生胰岛素的胰腺类器官，供宇航员使用。在深空旅行的封闭条件下，这些类器官需尽可能真实地重现体内环境以实现自给自足，Blackman说。在解决这些约束的过程中，Blackman和Klippel-Cooper意识到，他们的软件在自包含系统中生成蛋白质的能力已相当出色。

“我们正以一种全新方式连接各个节点。”

Jordana Blackman

CEO，联合创始人，Omnigeniq

为进一步推动技术发展，他们开始上传药物文件以观察结果。

“出于纯粹的科学好奇心，这成为我们当前全新方向——硅基计算模型——的开端，”Blackman说，“我们的模型是首个重现蛋白质生成条件的模型。与传统数字计算不同，我们创造了细胞在其天然状态下生成蛋白质的条件。”

通过名为“确定性智能”的概念，Omnigeniq平台将生物物理与AI结合，克服了概率性AI模型的数据限制。该平台并非完全依赖外部训练数据，而是通过内部框架和架构模拟蛋白质形成的生命条件。

“我们首次能够可视化这些蛋白质在配体就绪状态下的形态，即它们尚未与任何分子支持物结合或偶联之前的状态，”Blackman说，“这是巨大进步，我们希望将其作为工具，基于对导致疾病传播变化的理解来设计或工程化疗法。”

Omnigeniq正从小处着手——确切地说是微观层面——目标是成为首家构建大肠杆菌生物计算机模型的公司。这一概念将“证明计算建模的力量”，并使公司更接近其长期使命：创建全球首个人体全息孪生。

与此同时，Omnigeniq正与Blackman所称的“领先研究机构”讨论评估四项资产的毒理学和相容性——这一努力可能有助于推动候选药物进入人体试验。他们还在与美国一家未公开的神经退行性疾病非营利组织合作，以理解该疾病的机制。

“我们可能处于独特位置，能够展示该特定疾病如何、何地及为何传播，”Blackman说。

拓宽可成药性

可成药性由蛋白质上可被独特形状药物修饰的靶受体定义，研究人员已非常擅长发现这些受体。但在2万种人类蛋白质中，仅有约700种受体被确认，这为新技术方法和可成药性概念的演变留下了广阔空间，Blackman说。

传统上通过X射线晶体学或电子显微镜观察蛋白质，提供的是分子在特定状态下的图谱，可能并非其天然状态，Blackman说。通过保留功能形状的模型看到更多此类受体，可为研究人员指明新方向。

“想象一下，如果将该定义拓宽哪怕一个数量级，对追求新靶点的前沿创新小型生物技术公司意味着什么，以及这将如何贯穿整个研发管线，”Blackman说。

但突破生物制药行业——该行业以对新技术的采用缓慢著称——则是另一回事。

“制药研发行业必须保持保守，因为为疾病患者开发救命疗法绝非小事，”Blackman说，“因此，尽管技术进展令人兴奋，科学家也渴望测试和采用，但必须以适合监管机构和研发团队正确使用的节奏推进。”

虽然计算模型的全面采用尚需时日，但药物开发的某些环节可更早受益，尤其是对缺乏数百万美元计算预算的小型生物技术公司而言，Blackman说。

从数据到因果

数据在药物研发中始终是核心，作为科学方法的基础。但传统上因果证据通过实验和可重复性建立，而Omnigeniq模型反向应用因果性以增加一层背景，Blackman说。

“无需生成数百万数据点（每次实验耗资数百万美元），通过计算机模型展示X导致Y导致Z，我们正在理解尚未见过的数据，”Blackman说，“可能存在模式匹配模型无法知晓的因果点——我们正以全新方式连接节点。”

Omnigeniq并非试图让数据在药物研发中过时，而是通过体内计算机模型外推蛋白质折叠的因果性，使每个数据点更有用、更高效，Blackman说。

技术的大步前进往往伴随大量乐观与炒作。例如，2003年人类基因组计划完成时，人们曾寄望于长期问题能立即解决。尽管该信息是巨大工程，但其更大影响是为科学家提供了进一步探索的工具，Blackman说。

计算生物学也以类似方式进入舞台，她说。无论是通用大语言模型还是像Omnigeniq这样的模型，答案并非现成包装、立即可用。科学家和研究人员将继续推进工作，只是现在手头工具更多了。

“除了承诺观察并反馈到模型、让其从真实数据中学习，我们的模型还能展示分子和蛋白质在体内的行为，而非仅在培养皿中验证，”Blackman说，“降低临床试验的高失败率，正是我们希望模型能助力的地方。”

从生物制药技术颠覆中得到的教训是，“没有任何机器能替代人脑……但通过给科学家更好的工具，他们能做得更多，”Blackman说。

当Blackman和Omnigeniq团队向制药公司介绍其模型时，大量时间用于教育这一新方法。

“在大数据和超大规模时代，我们的方法截然不同，”Blackman说，“但我们的计算方法引起了极大兴趣，因为它本质上是确定性的，而非像AlphaFold那样是概率性的，并且所需计算空间小得多。”

Blackman表示，Omnigeniq的演示可在普通笔记本电脑上运行，希望以此减轻参与大语言模型和AI计算生物学革命所需的“沉重负担”。