欢迎阅读“开拓者”系列首篇，该系列聚焦为制药行业开辟新科学与商业路径的领军人物。今日主角为Alnylam Pharmaceuticals首席科学官Kevin Fitzgerald，他讲述了如何攻克工程难题，将诺贝尔奖级RNAi技术转化为药物。

在RNAi药物研究的早期，Kevin Fitzgerald面临诸多怀疑者。这项新兴技术胜算渺茫，一位同事甚至称其努力为“职业自杀”。

但当时身为百时美施贵宝基因组学团队负责人的Fitzgerald，仍抓住机会探索RNA干扰的潜力。如今，他已是Alnylam的首席科学官，这一选择获得了丰厚回报。

目前，Alnylam已有四款基于RNAi技术的药物上市，该技术最初只是Fitzgerald等科学家心中的微光。凭借覆盖多种人类疾病的庞大研发管线，公司已设定雄心目标：到2030年解锁RNAi疗法在所有主要组织中的应用。

在RNA成为主流生物技术成功故事、并通过mRNA疫苗成为全球健康危机转折点之前，怀疑者并非全无道理：遗传物质体积大、脆弱且不可预测，将其作为药物递送给患者，看似注定失败。

“我们是在利用自然系统制造药物，但每一步都是工程挑战，”Fitzgerald说，“我们经历了大量工程尝试和无数‘不’，才最终迎来‘是’。”

如今，在Fitzgerald的研发领导下，公司正为更多基因治疗铺路，改变业界乃至世界对其近乎无限潜力的看法。

缓慢起步

即使Alnylam在2002年成立后逐渐壮大，技术仍非稳操胜券。尽管领导者内心坚定，公司一度根基不稳。

Fitzgerald于2005年加入Alnylam担任研究副总监，他希望成为项目负责人，并开始研究一种可装载PCSK9降胆固醇药物的脂质纳米颗粒。但这一组合并不成功，他开展的一项研究“爆了”，清楚表明纳米颗粒并非正确路径。

“有时你热爱科学，但科学并不回报你的爱。”

——Kevin Fitzgerald，Alnylam Pharmaceuticals首席科学官

于是，Fitzgerald回归研究者本行，着手解决问题。

“虽然我不想再回到技术岗位，但如果不这样做，我可能永远无法像期望的那样领导项目，”Fitzgerald说，“所以我重新戴上那顶帽子，在随后几年担任递送技术负责人，直到问题解决。”

更复杂的是，Alnylam当时面临研发资金枯竭且无上市产品的困境。公司不得不在2012年进行首次重大重组，裁减33%员工，这对Fitzgerald而言“非常个人化且令人不快”。他说，那是公司的至暗时刻。

“当Alnylam公布早期有效分子的数据时，新技术的炒作随之而来，但随后进展放缓，”Fitzgerald说，“它成熟为疗法的过程很慢，许多人放弃了，包括四五家大型合作伙伴退出。”

在此期间，公司坚持埋头苦干，“不是跳跃式前进，而是渐进式、缓慢而稳定地进步”，Fitzgerald说。当时，他和团队正研究新型脂质纳米颗粒，以及一种能“隐藏”靶向肝脏的小干扰RNA颗粒的偶联技术。

不久，Fitzgerald和团队看到工作步入正轨。在一项针对PCSK9的RNAi候选药物inclisiran（现采用第二代纳米颗粒递送）的试验中，Fitzgerald克服了因类固醇预用药冲突导致的初期数据波动，数字开始支持他的假设。

“日复一日看着数据涌入令人兴奋——问题不再是RNAi机制能否在人体中起作用，而是何时起作用，”他说，“一旦解决递送问题，它将反复奏效。”

Alnylam的首个批准于2018年到来，即RNAi药物Onpattro，用于治疗与罕见遗传病hATTR淀粉样变性相关的多发性神经病，兑现了这项曾获2006年诺贝尔奖技术的承诺。

此后，公司又获三项批准：同样用于hATTR淀粉样变性的Amvuttra、治疗罕见肝病急性肝卟啉症的Givlaari，以及治疗肝源性酶毒性积聚的Oxlumo。尽管面临生存挑战，Alnylam已逐步跻身制药巨头行列。

至于Fitzgerald帮助启动的那款PCSK9药物？制药巨头诺华于2020年购得其权利，现销售完全获批的降胆固醇治疗药物Leqvio，进一步巩固了Alnylam在RNAi领域的影响力。

“如果你想做有价值且全新的事，请系好安全带。”

——Kevin Fitzgerald，Alnylam Pharmaceuticals首席科学官

如何开辟新路

技术和财务上的障碍，让Fitzgerald领悟到在生物技术领域开辟新路径的意义——这条探索之路并非总能成功。

“开辟新路意味着前方尚无路——你必须带着工具出发，穿越丛林，却不知另一端是什么，”Fitzgerald说，“有时你热爱科学，但科学并不回报你的爱。”

要达到目标需要毅力、耐心和智慧，但也需要推销愿景的能力，Fitzgerald说。

“你可以拥有世界上最杰出的愿景，自认为是领导者，但如果回头发现无人跟随，那你终究算不上真正的领导者，”他说，“如果你正引路走向悬崖，你要能说‘也许我们不该走那边’。多年来，我有许多导师帮助我思考这一点，因为作为科学家，我倾向于过度分析。”

Fitzgerald敬佩Alnylam早期领导者，他们以“无拘无束的乐观”为公司指明了正确方向。

当他希望激励新领导者开辟自己的道路时，Fitzgerald感到自己有责任告诉他们，前路并非总是“彩虹与彩虹小马”。

“如果你想做有价值且全新的事，请系好安全带，”他说，“这不会容易，而且必然付出代价。”

尽管有这些代价，Fitzgerald仍将当前行业时代视为“生物学和生物技术的黄金时代”。

“经济上一直艰难，但科学从未如此出色，我们对事物运作的理解也从未如此深刻，”Fitzgerald说，“所以，如果科学在起作用，而你相信它，就设法继续探索。找到方法。”