本期关注： Natalie Ma，Deep Origin 首席商务官兼联合创始人。

Deep Origin 的愿景： 如果“虚拟人类”和计算机模拟试验能够成为临床试验中真实人类的替代品，会怎样？这是 Deep Origin 的长期愿景。这家计算药物发现公司结合分子物理学与人工智能，为临床试验创建预测模型。

与其更快地失败，“我们的想法是停止那些注定失败的实验，”Ma 表示。

“我们追求的是预测本身的质量。这就是可预测性危机——临床前模型有效与临床实际结果之间存在系统性差距，”她说。

除了与多方合作伙伴推进其药物发现平台，并致力于更好地预测药物安全性之外，Deep Origin 还在细胞和器官水平上模拟人类生物系统，以期最终构建一个完整的“虚拟人类”。

但实现这一宏大目标需要漫长而循序渐进的旅程。与此同时，Deep Origin 正在解决更小规模的行业挑战。

“我们并不将当前的工作定位为‘替代’临床试验，”她说。“目前，我们专注于减少后期安全性失败和动物使用，并为项目进入临床提供更多信心。”

Deep Origin 已获得美国卫生高级研究计划局（ARPA-H）Catalyst 项目的 3170 万美元合同，旨在用符合 FDA 资格要求的计算机模拟预测平台替代动物试验，该平台将测试药物在人体内的移动方式及其影响。

Ma 表示，公司将在今年晚些时候或明年年初推出首批器官模型。

“我们的目标是，在分子推进之前，产生更准确、更贴近人类的预测，将器官级模型上线，将预测的药物性肝损伤或毒性信号追溯到特定的脱靶相互作用，并利用这些见解重新设计或优先处理高风险化合物，”Ma 说。

为何重要： 药物开发者是“彻头彻尾的赌徒”，Ma 说。他们面临90% 的临床失败率，却仍明知故犯地踏上长达十年以上、耗资数百万美元的药物上市之旅。

药物开发者还受其他限制的困扰，例如依赖动物试验，以及面对患者极少的超罕见疾病，传统临床试验难以开展。

但 Ma 设想了一个世界，“当我们预测能力足够强时，你可以进行计算机模拟临床试验，而临床试验成为一种形式。”

“你可以为不同遗传背景和合并症参数化虚拟人类，随着时间推移，这可以为计算机模拟临床试验概念提供信息。在其最终形式中，研究人员可以将小分子结构和剂量添加到虚拟人类中，并观察各器官的结果，”她说。“但这是一个漫长的监管过程，需要验证和与 FDA 的对话。”

以下，Ma 进一步阐述了公司的愿景。

本次采访因篇幅和风格考虑进行了轻度编辑。

PHARMAVOICE： 您的合作伙伴目前如何使用该平台？

NATALIE MA： 我们与合作伙伴有三种合作方式：发现合作，即我们的系统和科学家应对合作伙伴最困难的项目；直接提供平台 SaaS 访问；以及共同开发 Deep Origin 发起的项目。在实践中，合作伙伴在临床前流程中使用我们的平台，从根据疗效和毒性风险对靶点进行优先级排序，到在命中发现中设计和筛选分子，再到在优化中优先排序先导化合物。我们尚未在毒性信号或患者群体分层后对项目进行“救援”，但我们认为我们的模型也可以适应这些场景。

由于大多数合作是保密的，我们讨论的是工作流程和影响，而非具体的交易结构。价值很大程度上在于提高实验室成功率，同时仍能找到高质量命中，并叠加安全性预测，从而使推进的项目在人体中（而非仅动物中）有更好的成功机会。

我们还看到与合作伙伴团队科学家直接合作的巨大双向价值：他们带来特定的宝贵知识，而我们则传授和培训 AI 方法。每个团队都必须知道如何使用、权衡和整合来自我们模型的证据或建议，因为尽管任何人声称，没有模型能 100% 正确，尤其是因为通常只有研究人员知道的上下文。

每个“虚拟人类”是否彼此独立？

这正是“虚拟人类”工作的框架。我们可以针对一个部分（单种细胞或一个器官）运行模型，使用群体平均参数，或具体到单个个体。虽然我们目前专注于临床前阶段工作，但我们实际上已与一些临床医生和行业人士讨论了创建个体化模型以预测患者对治疗的反应。这引起了广泛兴趣！

我想在此指出与“数字孪生”的区别，后者通常意味着患者参数的“统计平均值”来代表患者。这些模型通常基于群体统计构建。相比之下，虚拟人类是一个相互连接的模型系统，模拟跨多个器官系统的人类生物学，其中包含多种细胞类型的模型，再往下是基因、蛋白质、大分子和小分子相互作用的模型。这些模型跨尺度呈现生物学，以捕捉个体的细微差别。

“虚拟人类”的想法是否被其他公司或研究机构探索？您的有何不同或相似之处？

在某种程度上是的，尽管比我预期的要少，部分原因是这项工作跨越了众多不同学科。

从减少动物使用和采用更贴近人类的新方法的角度来看，行业、学术界和非营利组织中有许多人在追求这一目标。这对药物开发来说很棒，因为这意味着我们可以同时成熟多种人类相关模型，以确定哪些分子能成为药物。这对我们作为模型构建者也很有利，因为它们提供了另一个数据来源，用于创建越来越有预测力的模型。

在计算方面，该领域出乎意料地稀疏，大部分工作集中在构建特定属性的机器学习预测器（这些预测器往往在训练数据之外失效，且无法提供机制解释），或构建化学/生物学的基础模型（非常黑箱，可解释性有限），或构建单一生物学尺度的模型（如虚拟细胞，这引出了细胞类型的问题，并限制了可询问系统的问题，或仅关注对接，这虽好但不完整——结合物不等于药物）。

我们将跨尺度的模型连接起来——从量子力学相互作用和对接，到蛋白质动力学和细胞状态变化，再到器官级暴露和全身生理学——从而使安全性问题可以追溯到具体机制。

而且，由于我们的模型基于物理学，每个预测都附带科学家可以检查和测试的解释，这对于必须根据我们工作输出采取行动的合作伙伴和监管机构至关重要。