上月，AMO Pharma在罕见病药物研发领域取得一项独特进展：包括美国FDA在内的全球监管机构同意，在其注册试验中可将住院率作为主要疗效终点。公司CEO Mike Snape表示，就孤儿药的后期研究而言，这“可能是首次”有监管机构允许采用此类终点。

先天性肌强直性营养不良是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，不仅患者群体规模小，而且临床表现极为多样。Snape指出，住院率这一衡量指标虽然简单，却是一种“优雅”的成功标准。

“一位患者可能依赖轮椅，而另一位患者可能走得或跑得比我还快，”他说。由于该疾病还可能累及心脏、呼吸、视力或吞咽功能，缺乏单一结局指标来衡量疗效，曾使公司的临床试验设计面临挑战。

“坦白说，我们当时有些陷入困境，反复与美国FDA沟通，共同寻找解决方案，”Snape回忆道。“监管机构也承认，对于这类表现变异极大的儿童超罕见遗传病，确实存在难题——没有先例，也没有处理该问题的金标准方法。”

随后，Snape想起在AMO-02项目启动之初与一位患者家长的对话。他询问对方，新疗法成功的样子是什么，对方回答：让孩子12个月内不因疾病住院，“意义重大”。但Snape当时并不确信这一指标能证明药物疗效。“住院率永远不会成为结局指标，”他当时想，“监管机构绝不会同意。”

事实证明他错了。公司上月宣布，美国FDA、英国药品和健康产品管理局（MHRA）以及加拿大卫生部均同意了该研究设计。除将住院率作为主要疗效终点外，研究还将纳入多项功能评估作为次要结局指标。这一决定的影响可能波及整个罕见病研发领域。

为何重要

将住院率作为主要结局指标，再次表明监管机构在罕见病临床试验设计上正展现出灵活性。

这种灵活性此前已有体现：Stealth BioTherapeutics在Barth综合征（一种超罕见、常致命的儿童线粒体疾病，此前无获批疗法）中获得了FDA的加速批准。当时，行业观察者认为，这显示出监管机构理解罕见病药物开发的挑战。Stealth的一项研究仅纳入12名患者，与典型临床试验相比规模极小。

尽管有这一成功案例，且FDA曾声明在罕见病药物开发中保持灵活性，审批之路依然艰难。Stealth的药物最初曾被拒绝，最终获得FDA批准时，附带上市后研究要求，且获批患者人群比Stealth期望的更窄。

FDA近期的另一举动也引发关注：其拒绝了Regenxbio针对超罕见神经退行性疾病Hunter综合征的基因疗法，理由是缺乏安慰剂对照臂，尽管公司称此前FDA已“原则上”同意研究方案。虽然后来FDA改变了决定，认可Regenxbio现有临床数据足以支持审批申请，但这一反复仍让外界对FDA在罕见病药物开发上的策略存疑。

不过，Snape预计AMO的研究不会遇到类似问题。“我们采用的是非常常规的设计，设有安慰剂对照，”他说，“对监管灵活性的依赖仅围绕终点本身，不涉及试验其余部分或整个项目。”

若该研究成功，可能促使更多公司采用住院率作为主要终点。“一定有许多疾病领域可能适用这一方法，”Snape表示。

此外，该研究设计也凸显了在整个临床过程中与患者互动、并将其反馈用于指导药物开发的重要性。“我们从未想展示中指力量3%的统计学显著变化之类的东西，”Snape说，“我们希望关注有意义的指标。我们不是为了在无人关心的指标上获得批准而做药。因此，如果我们能在住院率这一指标上看到改善，我认为我们会非常满意。”

据公司发言人透露，AMO Pharma目前还有另外两款针对罕见病的候选药物处于临床阶段，计划在第三季度提供关于AMO-02研究启动的最新进展。