当新冠药物竞赛的尘埃落定，疫苗被赞为抗疫英雄，而曾同样身处一线的单克隆抗体（mAbs）却逐渐淡出视野。

去年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）撤销了礼来公司（Eli Lilly and Co.）bebtelovimab 的紧急使用授权（EUA），理由是它对两种奥密克戎亚变体不再有效。今年1月，阿斯利康（AstraZeneca）的 Evusheld 也遭遇同样命运。在此之前，这两款疗法已是最后仍在使用的抗体——此前，随着奥密克戎成为主导毒株，GSK 和再生元（Regeneron）等公司的其他单抗已在此前几年陆续退出流通，这些治疗手段逐渐失去效用。

但开发一款能抵御新冠病毒突变、经久耐用的单抗的探索并未终止——Invivyd 正致力于为免疫受损或无法接种疫苗、且目前毫无治疗选择的患者提供一款抗体。

“新冠仍是第三大死因，疾病负担依然沉重，”Invivyd 首席执行官 David Hering 表示。“单抗并非疫苗的替代品……但美国有800万免疫受损人群。他们中有癌症患者、器官移植受者或疫苗禁忌者。我们经常与倡导者交流，他们不戴口罩或不做社交隔离就不敢出门，他们迫切渴望这类产品。”

3月底，原名 Adagio Therapeutics 的 Invivyd 已在名为 VYD222 的新单抗候选药物的1期临床试验中完成首例患者给药，公司希望在第二季度获得初步数据。如果该候选药物最终能走完临床并抵达 FDA 审批关口，那将是这家在新冠抗体领域历经波折的初创公司的一次显著成功。

新冠过山车

Adagio 成立于2020年，旨在开发新冠相关疗法，曾是疫情中崛起的生物技术明星。2021年，该公司在C轮融资中筹集了3.36亿美元，随后在上市后（IPO）又获得3.09亿美元。其主打候选药物 adintrevimab 一度前景光明，并顺利推进至2/3期临床。但最终，因对新兴变异株效果不佳而遭搁置。

“市场上已没有其他（单抗）产品，我们看到了快速推进的必要性。”

—— Dave Hering，Invivyd CEO

“公司内部的情绪是失望，”Hering 说。“对大多数生物技术公司而言，如果翻牌后结果不佳，你未必总能继续走下去。但我们知道产品是安全的，也知道作用机制看起来不错。”

随后，在2022年初，其首席执行官 Tillman Gerngross 突然离职，Hering 从首席运营官职位转任最高职位。到2022年秋季，Adagio 宣布推进 adintrevimab 的再工程化版本 VYD222，随着这一新希望的推进，公司更名为 Invivyd。

尽管遭遇挫折，Invivyd 如今认为，自己已破解了开发能持久有效的新冠单抗的密码。

新一代抗体

Hering 在抗击传染病威胁方面的经验颇为深厚。在诺华（Novartis）任职期间，Hering 曾担任多个职务，包括领导“医疗对策”小组，负责公司应对 H1N1 流感的工作。而在辉瑞（Pfizer）六年任期内，Hering 在公司新冠疫苗的准备和上市中发挥了关键作用，协助争取到与美国政府的首批合同，以及同 Gavi 疫苗联盟的合作关系。

pfizer vaccine
2022年，UW Medical Center - Roosevelt 医院内的一瓶辉瑞新冠疫苗。
David Ryder via Getty Images

如今，凭借目前可延续至2024年下半年的现金储备，Hering 也在利用公司从首个化合物中积累的经验，推动 VYD222 进入临床。

“我们证明了可以从 IND（新药临床申请）在短时间内推进到关键数据，”他说。

为加速药物进展，Hering 表示 Invivyd 正与 FDA 协商使用替代生物标志物，以便其研究无需展示“事件驱动终点”。

公司还采用了对抗变异的新策略。

“当抗体附着在病毒靶点上时，病毒就无法进入人体细胞引发疾病。但病毒发生了微小突变，隐藏或改变了这些连接点，”他解释道。“VYD222 是从 adintrevimab 再工程化而来，通过调整几个氨基酸来恢复因奥密克戎而丢失的结合能力，使 VYD222 能够结合并阻断病毒进入。我们是目前唯一一家对新冠抗体进行工程化改造的公司。”

然而，Hering 承认，未来的突变可能给市场上的抗体带来新挑战，当前目标是领先于变异并保持领先。公司管线中还有其他抗体储备，长期来看，公司设想获批一个能快速生产新疗法的平台。

“这就像季节性流感疫苗，每年针对新毒株更新，但来自同一产品平台，”他解释。

随着行业转向将新冠视为地方性流行病来对待，Hering 看到了市场的长期潜力，并指出礼来和阿斯利康的抗体疗法在被撤出市场前，“各自年销售额约20亿美元”。

如果 Invivyd 最终能智胜病毒，它可能独占这一市场。尽管许多学术机构仍在研究治疗新冠的抗体疗法，但制药公司正持续退出这一领域。去年6月，Celltrion 放弃了其吸入式抗体疗法的开发；今年2月，GSK 退出了与 Vir Biotechnology 的抗体合作，后者只能独自推进其抗体候选药物。

“市场上已没有其他产品，我们看到了快速推进的必要性，”Hering 说。