追逐癌症研究中的“圣杯”基因：Omega Therapeutics 的 mRNA 表观遗传学尝试

遗传调控是肿瘤学领域的下一个重大突破方向，但有一个基因尤为重要且以难以操控著称：c-Myc（即 MYC）。

MYC 基因的过表达存在于大多数人类癌症中，这使得 MYC 成为 Omega Therapeutics 总裁兼首席执行官 Mahesh Karande 所称的肿瘤学“圣杯靶点”。

“（MYC）与 50% 的实体瘤和几乎 100% 的转移性癌症相关，”Karande 表示。他所在的临床阶段生物技术公司致力于开发可编程的表观遗传药物，以控制基因表达。

然而，圣杯之所以为圣杯，正因其难以企及。Karande 指出，MYC 的其他特性使其难以成为药物靶点：它是一个“主调控因子”，控制着细胞生长调控和细胞代谢的诸多方面；它没有“结合口袋”，使得药物分子难以与蛋白质结合；同时它还具有自我调节功能，当受到“攻击”时会自我纠正。

“你需要不断增加药物剂量，但到某个节点，你将无法在系统中投入足够的药物，”Karande 说。

事实上，至今无人能成功针对 MYC 进行药物干预，Karande 坦言。但 Omega 的尝试采用了行业热门技术：mRNA。

10 月下旬，Omega Therapeutics 在 Mychelangelo I 试验中为首位患者进行了给药。该试验为 1/2 期研究，评估其主打候选药物 OTX-2002。OTX-2002 是一种潜在首创的 mRNA 表观遗传控制器，旨在下调 MYC 基因，用于治疗肝细胞癌及其他与该基因相关的实体瘤。

此外，OTX-2002 近期获得了美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格认定。

据公司介绍，OTX-2002 的开发目标是“通过表观遗传调控在转录前水平下调 MYC 表达，并可能克服 MYC 的自我调节机制”。

换言之，它可以“将药物送入基因组，像调节风扇调速器一样，将基因调节至你想要的范围内”，Karande 解释道。

这一机制对其他癌症也具有潜在意义。

“找到下调该基因表达的方法，将使我们能够针对不同类型的癌症进行调控。而我们机制的巧妙之处在于，我们只在受影响的组织中进行精准调控……不会影响其他生理过程，这一点至关重要，因为 MYC 在人体其他过程中也扮演重要角色，我们不希望在不需要干预的地方干扰它，”他说。

一场复兴

即便在领导公司近四年后，Karande 仍对这项科学感到惊叹和兴奋。

“想象一下我所说的话！”他激动地表示，“这几乎与登月火箭一样令人敬畏。”

事实上，试验名称 Mychelangelo 不仅暗含了基因名称的拼写，也致敬了艺术家及其所处的时代。

“这个名字本身就暗示着这是一场复兴，”Karande 说，“人们称这是生物学的世纪……我认为我们对生物学的控制是前所未有的。”

将 mRNA 疗法用作可编程表观遗传药物以控制基因表达，其应用前景广阔，该技术“几乎可用于任何疾病领域”，他补充道。

“我们的管线非常广泛，”他提到，候选药物不仅覆盖肿瘤学，还涉及免疫学、再生医学以及单基因疾病（如脱发）等领域。

“为患者服务”

Karande 认为制药和生物技术工作是一项“崇高的事业”，但这并非唯一激励他的因素。创新的人才和想法同样驱动着他。

不过，最初生物技术行业并不在他的职业规划中。

“在印度长大，职业选择往往是二元的：如果你擅长科学，要么成为工程师，要么成为医生，而我选择了工程师，”他说。

尽管他在佐治亚理工学院学习工程，并在美国遇到了他的妻子，但他“很快意识到自己并不想攻读工程学博士学位”。

相反，他在一家工程公司工作，并意识到自己非常喜欢与人打交道以及“商业方面的事务”。最终，他在宾夕法尼亚大学沃顿商学院获得了工商管理硕士学位。此后，他进入咨询行业，随后进入制药行业，在诺华担任过多个高级领导职务，包括美国肿瘤学实体瘤副总裁兼负责人、诺华非洲总裁以及诺华埃及总裁。多年来，他不断从药物发现和开发中汲取灵感。

“你有机会与最聪明的人共事，他们正在解决医学和医疗保健领域一些最棘手的问题，”他说，“与这群人共事令人难以置信。”

但对 Karande 而言，制药和生物技术的创新不仅仅关乎科学和药物发现，还关乎可及性。他曾旅行至 78 个国家，并在新兴市场与诺华合作，这让他以不同的视角看待世界及其需求，也使他能够为有需要的患者打开获取药物的通道。例如，在诺华工作期间，他帮助启动了诺华可及性项目，该项目在肯尼亚以每剂 1 美元的价格提供 15 种创新慢性病药物，随后推广至全球。

“归根结底，如果你无法将药物和疗法送到有需要的人手中，那便是真正的失败，”Karande 说，“在道德层面和全球层面，如果我们不为广大人群创造这些药物的可及性，整个行业都将失职。如果患者因无法获得本可挽救生命的药物而死亡，那就是失败。”

尽管 Omega 仍处于临床阶段，但可及性是 Karande 始终思考的问题。

“对我来说，这也是制药公司和高管需要考虑的创新的重要组成部分，”他说。

这一切都是他每天感受到的“崇高事业”的一部分。

“当我停止这种感觉的那一天，”他说，“我就会停止工作。”