百时美施贵宝：阿尔茨海默病治疗的新希望超越淀粉样蛋白

百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）与许多大型制药同行一样，通过并购成长为全球规模最大、实力最强的药企之一。其名称源自两家19世纪的公司，在近四十年前合并而成。其第二大产品——免疫疗法Opdivo，收购自新泽西州一家小型研发企业。而其在细胞疗法和血癌治疗领域的领先地位，则通过2019年对Celgene的里程碑式收购（交易额达740亿美元）得以奠定。

如今，这家公司正试图在新领域寻求突破。神经科学长期以来被视为药物研发中最具挑战性的领域之一，但百时美施贵宝的高管表示，他们渴望在此建立声誉。

他们已拥有一定基础：2024年完成的一项140亿美元收购，使公司获得了一种首创的精神分裂症药物。尽管该药物Cobenfy的销售额迄今仍较为温和，但公司将其视为潜在的精神病学产品线的基石。目前，临床试验正在测试其治疗双相躁狂以及阿尔茨海默病相关精神病和激越症状的效果。William Blair分析师Matt Phipps指出，这项精神病研究“备受投资者期待”，预计今年将公布结果。

BioPharma Dive采访了百时美施贵宝神经科学研究与开发负责人Ken Rhodes和Laura Gault，探讨他们认为值得投资的机制类型。他们还就阿尔茨海默病和精神病药物研究的现状，以及推动这些领域发展所需的变化提供了见解。

本次采访经过编辑，以精简篇幅并调整风格。

近期发表的一篇论文引发了关于淀粉样蛋白假说的广泛讨论。在思考治疗阿尔茨海默病的潜在方法谱系时，百时美施贵宝关注哪些方面？

LAURA GAULT：我们确实希望建立一条多元化且平衡的管线——不仅在神经科学领域，也在阿尔茨海默病内部。我们试图在症状缓解和疾病修饰方法之间取得平衡，因为它们具有不同的风险特征，以及在项目投入的成本和时间上存在差异。

淀粉样蛋白是迄今为止阿尔茨海默病唯一经过验证的靶点。当我们考虑在患者出现症状之前进入早期阶段时……我认为此时靶向淀粉样蛋白是完全合理的。

我们已经涉足tau蛋白。显然，大量数据表明tau蛋白与疾病进展密切相关，因此我们期待看到相关结果。而且，由于我们相信tau蛋白的潜力，我们有意通过更多靶向tau的化合物来扩展这一领域。

至于其他化合物，我们当然会关注文献。过去10到15年间，关于炎症在阿尔茨海默病中作用的文章很多。我们对此非常感兴趣，并正在思考如何开发一条可能针对阿尔茨海默病这一方面的管线。

KEN RHODES：将淀粉样蛋白与阿尔茨海默病联系起来的因果生物学是无可争议的。携带增加淀粉样蛋白产生突变的患者会更早患上阿尔茨海默病。而且我们看到，更早干预能带来更好的治疗反应，并明显带来有益结果。

相信淀粉样蛋白靶向疗法有很多理由。这是阿尔茨海默病药物开发中，我们拥有极佳工具来确保试验入组患者确实存在淀粉样蛋白病理的领域之一，我们可以使用淀粉样蛋白成像以及现在的血浆生物标志物，来确定我们的疗法是否影响潜在疾病生物学。

我们tau项目的不同之处在于，它靶向tau蛋白中与神经纤维缠结形成最密切相关的区域，并且与tau病理扩散和认知障碍进展最紧密相关。我们相信，在所有尝试过但未成功的表位中，我们所在的区域给了我们最大机会来验证tau假说。

在tau和淀粉样蛋白之外，哪些领域引起了您的关注，可能值得投资？例如，您有一个针对蛋白质“EIF2b”的项目。

RHODES：神经炎症。拿起任何一篇近期关于阿尔茨海默病遗传关联的论文，你会发现最新、最热门的基因都影响神经系统的炎症过程。拿起任何一篇近期报告生物标志物与阿尔茨海默病进展关联的论文，你会发现与炎症生物学相关的标志物。

这为我们提供了基于人类因果生物学的坚实基础，支持将神经炎症作为改变阿尔茨海默病病程或提供症状缓解的途径。

EIF2b是另一个靶点，涉及整合应激反应通路，在阿尔茨海默病患者大脑病理中具有坚实基础。对我们来说，这是追求该靶点的充分理由。

GAULT：跟随者无法成为领导者。因此，尽管淀粉样蛋白可能比一些新靶点风险更低，但我们采取全面方法，如果科学支持，我们愿意进入新领域。

听起来您是说百时美施贵宝并非坐等他人发现下一个基因验证靶点，而是自己也在做这项工作，并广泛寻找最佳想法。

RHODES：我们还大力投资于确保拥有合适的工具来进行良好的临床实验，避免重蹈早期阿尔茨海默病临床试验中无效的路径。我们是否有生物标志物工具来确认药物到达大脑、是否与靶点生物学结合、能否测量？我们是否有合理依据来确定研究剂量是否正确？

那些后期阿尔茨海默病实验通常复杂且极其昂贵。除了显而易见的安全性和有效性外，在决定是否将分子推进到更艰巨的研究时，您还关注什么？

RHODES：我们思考很多关于如何做最佳实验。我们确实想了解机制，知道我们在结合靶点，并有良好基础来解释试验结果，无论是阳性还是阴性。

至关重要的是，所有工具都到位，以便当我们把候选药物交给Laura的团队时，他们拥有进行良好实验所需的一切。我们非常关注：如何尽早获得关于我们是否走在正确轨道上的信号？

GAULT：将尚未在人体中测试的分子推进到概念验证测试，这是巨大的一步。在此之前，我们可以采取更小的步骤：证明药物进入大脑，证明药物与靶点结合，证明当靶点被结合时，它按照我们对生物学的理解产生预期效果。

随着开发推进，审视每一步，你会发现令人安心的证据。每一步都在增加成功概率，也增加我们进一步投资该项目的意愿。

关于淀粉样蛋白抗体的潜在疗效上限存在争议。您如何看待下一代疾病修饰阿尔茨海默病药物？是更强大的抗淀粉样蛋白疗法，还是与其他药物良好搭配？您如何超越现有疗法？

GAULT：简单回答是：两者都是。

说我们在淀粉样蛋白及其靶向效果上已达到上限，我认为不正确，原因有二。其一，我们评估抗淀粉样蛋白抗体影响的方式是观察相对较短的时间——18个月。当持续随访时，随时间推移，安慰剂与药物之间的差异会扩大。

因此，某种程度上，我们在临床试验中看到的只是效果的开始。

此外，当前药物是所谓的裸抗体，没有附着任何帮助其轻松穿越血脑屏障的东西。在这种情况下，实际穿越的抗体量非常少，可能只有0.5%。新一代抗体正在开发中，罗氏的trontinemab领先，这些抗体将抗淀粉样蛋白抗体附着在转运蛋白上，以便穿越屏障并增加浓度。

当这些药物投入使用时，我认为很可能看到我们尚未达到疗效上限。

我们是否认为抗淀粉样蛋白药物能完全解决阿尔茨海默病？这是个有趣的问题。我想说，一旦患者出现症状，可能不会。

随着疾病进展到后期，患者出现症状时，其他病理开始起作用。那时有大量炎症，tau蛋白积累。期望仅靠降淀粉样蛋白药物就能治愈或阻止进展可能不合理。你会看到领域普遍这么认为，因为他们在tau和其他领域也下了赌注。

RHODES：随着穿梭技术的出现，我们看到更多抗体进入大脑。分子通过毛细血管网络进入，而不是通过通常有大量淀粉样蛋白的大血管。

在清除大脑淀粉样蛋白而不产生早期抗淀粉样蛋白疗法相关副作用方面，获益-风险特征似乎更好。这可能让我们推到更高剂量，可能让我们更快速清除淀粉样蛋白斑块，而无需承担某些风险。

另一点，也是最重要的，当我们审视今天如何使用抗淀粉样蛋白药物时，我们治疗的是几乎处于淀粉样蛋白积累最大值的阿尔茨海默病患者。

我们总可以问：这是否太晚，无法真正获得淀粉样蛋白靶向疗法的最大获益？我坚信，如果我们能将治疗启动时间大幅提前……那么就能开始实现最大获益。能有多少？我认为我们尚未看到上限。

早期检测因此变得至关重要，但这仍然具有挑战性。您如何将这些障碍纳入决策？在检测改进之前，投入大量淀粉样蛋白项目是否合理？

RHODES：我们必须回答的第一个问题是：如何识别那些有患病风险的症状前患者，以及能否了解他们可能进展的速度？这就是阿尔茨海默病领域所有生物标志物发现工作……对疗法开发未来至关重要的原因。

想象一个未来，你每年体检时，医生给你做一组血浆生物标志物检测，不仅告诉你糖尿病或心血管疾病风险，还给出阿尔茨海默病风险评分。利用这些生物标志物，你可以与医生决定是否开始潜在疗法，以预防或延缓疾病发生。生物标志物发现领域正在投入巨大资源。

这些绝对必要，因为如果我们不了解患者疾病进展风险，就无法进行为期10年的临床研究。那将是非常庞大且昂贵的试验。但我认为，鉴于生物标志物领域的发展，这类研究并不遥远。我相当乐观。

我们已经看到一些同行公司开始尝试在非常早期的人群中进行试验。我认为我们会实现这一目标。

精神病学领域比阿尔茨海默病拥有更少的生物标志物，而您通过收购Cobenfy进行了大量投资。您如何看待精神病学障碍的转化研究？

GAULT：在精神病学中，我无法指出可用的庞大数据集来帮助理解生物标志物方法。对于BMS和其他对此领域感兴趣的公司，我们需要以竞争前的方式合作，建立这些数据集以指导决策。

话虽如此，精神病学领域已有一些生物标志物可用于今天。脑电图（EEG）就是一个例子，你可以在临床前动物模型中观察药物给药引起的脑回路变化，然后在人体中观察是否有相应变化。这有助于了解药物是否进入大脑，以及是否以期望方式结合下游靶点。

EEG已被一些公司成功使用。我们当然在考虑将其用于产品组合的某些部分。还有其他方法——功能性MRI、静息态MRI——可能提供大脑回路及其运作方式以及药物如何改变事物的视角。

RHODES：这一竞争前领域的倡议……将极具价值。尽管尚早，但我认为他们试图在血液标志物、脑脊液标志物、EEG和其他有助于转化研究的终点之间建立关联，将证明极具价值。

Cobenfy相关项目约占您神经科学管线的一半。在华尔街，对该药物的商业可行性存在担忧。Cobenfy的表现是否导致您改变或调整对精神病学的兴趣以及愿意投资的药物？

GAULT：完全没有改变。我们对Cobenfy及其所能带来的价值有高度信心。我们很高兴继续在精神病学和神经病学领域扩展管线广度。

随着这些试验结果公布，我们将从Cobenfy中学习。但此时，没有理由不相信数据将是积极的。