礼来阿尔茨海默病研发依赖更新、更优的生物标志物与诊断工具

礼来（Eli Lilly）在阿尔茨海默病领域的进展，最引人注目的当属去年美国食品药品监督管理局（FDA）对其靶向淀粉样斑块疗法Kisunla的批准。然而，在针对这一复杂疾病的药物研发之外，公司同时致力于开发更灵敏、更具临床意义的诊断工具，以帮助识别患者并推动更有效的治疗。

礼来临床生物标志物、实验室与诊断开发高级副总裁Anthony “Nino” Sireci博士，是从肿瘤领域转入阿尔茨海默病领域的。此前他在Loxo Oncology工作，该公司于2019年被礼来收购。Sireci在肿瘤精准医疗领域见证了诸多进步，如今他在这一破坏记忆的疾病中，看到了类似但更快的发展苗头。

以肺癌为例，Sireci指出，尽管过去20年已具备基因检测能力，但仍有约80%的患者未完成全面基因分型。在阿尔茨海默病领域，他看到了同样的转变正在发生，但速度更快，因为制药企业、医疗系统和患者正逐渐适应更新的诊断技术。

“我们如何打破阿尔茨海默病领域的这一天花板？如何确保每位患者都接受检测？因为这是实现我们进展全部潜力的唯一途径。”Sireci说，“我们不想满足于肿瘤领域的现状，因为我们可以做得更好。”

礼来在Kisunla的开发中使用了多种诊断工具。从PET扫描显像剂到超灵敏血液检测，礼来既与合作伙伴携手，也依托其LillyDirect平台，以促进更早的诊断并扩大这些诊断工具的可及性。

“我们的下一个目标必须是在尽可能早的阶段识别出具有淀粉样病理的患者，甚至在症状出现之前。”

—— Dr. Anthony "Nino" Sireci，礼来临床生物标志物、实验室与诊断高级副总裁

我们就阿尔茨海默病检测的进展、这些进展如何融入礼来及更广泛研究界的药物开发流程，以及他希望诊断工具在未来如何帮助识别患者和疾病等问题，与Sireci进行了交流。

本次访谈因篇幅和风格需要进行了编辑。

PHARMAVOICE：过去十年左右，阿尔茨海默病领域发生了哪些变化？

Anthony “Nino” Sireci博士：曾几何时，通过血液检测来帮助诊断阿尔茨海默病还是一个遥不可及的梦想，但慢慢地，我们开发出了检测Aβ40和Aβ42等生物标志物的方法，这些检测已上市多年。在我看来，真正的转变始于我们开始关注磷酸化tau蛋白，它对于通过血液诊断淀粉样病理非常有帮助。两种翻译后修饰的tau片段——p-tau181和p-tau217——与大脑中淀粉样蛋白的存在相关。这是一个改变游戏规则的发现，尤其是p-tau217，其检测性能已接近90%的阳性预测值。如果检测呈阳性，我们有90%的把握确认存在淀粉样病理；如果呈阴性，则有90%的把握排除。

我见证了生物标志物演进的巨大价值，而且我们很早就开始探索它们对临床医生的价值。

在阿尔茨海默病领域，另一个比肿瘤领域进展更快的方面是编码和支付方覆盖。因为即使拥有最好的技术和药物，如果患者负担不起或无法获得，那又有什么用呢？

为什么现在会出现这些对疾病认识的飞跃？

首先是技术。作为生物标志物的这些蛋白质片段，不仅需要在高端学术实验室，还需要在临床实验室中具备超灵敏的检测技术。我们在血液中可测量物质的检测能力已有所提升。

其次是对这些生物标志物的理解。我们直到几年前才知道p-tau217，要理解血液中可测量的tau缠结和淀粉样斑块究竟意味着什么，需要大量细致而艰苦的工作。

我们正处在一个新时代：我们理解了病理机制，拥有诊断技术，也有了潜在的治疗选择——这三者的结合使得阿尔茨海默病的诊断领域蓬勃发展。

在礼来这样横跨药物研发与诊断的公司，生物标志物研究如何融入药物开发？

生物标志物在药物开发以及最终的商业化和可及性中扮演多重角色。在开发阶段，它们首先可作为患者识别和临床试验入组的标记。在Kisunla的Trailblazer-Alz 2（3期临床试验）中，我们使用PET作为视觉生物标志物来识别患者。而在Trailblazer-Alz 3（针对临床前患者的3期试验）中，我们使用血液生物标志物来定义人群。因此，我们可以用生物标志物来评估药物是否起效，而不是仅仅依赖最终的结局指标，如症状进展。

在阿尔茨海默病领域，我们尚未充分讨论生物标志物在耐药性方面的作用，但在肿瘤领域我们经常这样做。在肿瘤学中，生物标志物可作为试验设计的潜在替代终点，用于评估进展和患者对药物的反应。在阿尔茨海默病领域我们尚未如此讨论，但我可以想象，未来我们会开始考虑将某些生物标志物作为终点。FDA对此类应用设定了很高的门槛，但朝这个方向思考并非不切实际。

礼来目前在阿尔茨海默病诊断领域处于什么位置？下一步是什么？

我们首个获得FDA批准的检测是Lumipulse p-tau217/Aβ42，用于早期有症状患者群体。这意义重大。此外，多家体外诊断制造商也在推进FDA提交，我们对此感到兴奋。我们还拥有多项实验室开发检测，并有指南明确这些检测应达到的性能标准，即90%的特异性，且在无症状或有症状人群中不确定范围低于20%。我们知道如何验证，也知道应关注哪些性能特征，而这些进展都很快。

我们的下一个目标必须是在尽可能早的阶段识别出具有淀粉样病理的患者，甚至在症状出现之前。我们知道，大脑中的淀粉样沉积会发生在神经元死亡之前——那么如何识别这些患者？开发血液检测或利用现有血液检测将意义重大，并将为患者在出现症状前获得检测打开大门。

医疗系统如何利用这些生物标志物为患者提供检测？

从可及性和监管角度看，我们处于有利位置。尽管采用速度比肿瘤领域快，但尚未普及，很可能还未覆盖大多数患者。部分原因是医生缺乏信心，或指南对检测使用时机存在限制。因此，我们需要思考如何证明或支持这些检测在更广泛患者群体中的应用。它们的使用率远未达到应有水平，实现这一目标的关键在于持续发表研究、不断更新指南以及加强患者教育。

礼来计划如何将阿尔茨海默病的诊断与治疗路径紧密结合，以实现未来更精准的治疗？

首先，礼来正与合作伙伴一道，推动阿尔茨海默病生物标志物获得更多验证和批准，并确保在全球范围内提供适当、高质量的检测。让患者获得这些检测并为更早诊断铺平道路，是我们的重中之重。也许有一天，它会成为50岁或65岁以上人群年度常规血液检查的一部分。那将是诊断技术发挥作用的激动人心之处，而且它必须基于血液。