Mathai Mammen博士深知，一家生物科技公司要将新药推向市场，面临的门槛极高。但要在众多同行中脱颖而出，这位强生（Johnson & Johnson）前研发负责人正带领其现任公司Parabilis Medicines，不仅瞄准困难的生物学靶点，更直指那些曾被冠以“不可成药”之名的靶点。

这一努力反映了Mammen在数十年职业生涯中——从生物科技初创企业到大药企再回归初创——所领悟的核心：差异化与持久性，才是穿越融资寒冬与激烈竞争的关键。

Mammen的职业生涯始于共同创立Theravance，在其任内该公司将五款药物推向市场；此后他在默沙东（Merck & Co.）领导多个疾病领域，并在强生担任研发负责人，期间推动了Tremfya和Darzalex Faspro等重磅药物的获批。

凭借这些经验，Mammen意识到，当前许多生物科技公司正陷入“跟风”困境，纷纷追逐常见靶点。作为Parabilis的首席执行官、总裁兼董事长，他正尝试利用基于AI的预测和高度适应性平台，让生物科技回归本源，攻克此前未被解决的困难通路。

这家成立于2015年、原名为FogPharma的生物科技公司，于去年更名为Parabilis。其领先候选药物正处于1/2期临床试验阶段，靶向β-连环蛋白:TCF复合体——该蛋白在包括结直肠癌在内的多种癌症中发挥作用，目前尚无其他疗法成功靶向这一通路。Parabilis还拥有针对前列腺癌驱动因子的早期项目，Mammen表示这些项目前景可观。

“优秀的药物猎手与普通人的区别，在于能以独特方式将各个线索串联起来。”

——Dr. Mathai Mammen，Parabilis Medicines首席执行官、总裁、董事长

Mammen表示，攻克那些曾被认为超出医学能力的全新靶点，既能满足未被满足的医疗需求，也能让公司在行业中引领新方向，成为开拓者。

“你应当以独特且有效的方式开发药物，同时让后来者难以复制。”Mammen说，“如果你专注于这一点，并建立一支懂得执行、能从零开始解决新问题的文化与团队——将经验与新颖思维相结合——你就能成就一家好公司。”

在此，我们与Mammen探讨了生物制药行业的现状、融资紧张环境如何让某些公司脱颖而出，以及为何“不可成药”靶点为那些愿意跃入未知领域的人提供了机遇窗口。

本次访谈因篇幅和风格需要进行了编辑。

PHARMAVOICE：从您的视角看，当前制药行业处于何种状态？

DR. MATHAI MAMMEN：从宏观来看，我的视角始于1997年，我目睹了这个行业起起落落——再起再落。经历了多个周期，我将当前状态与90年代末相比，那时我们为Theravance融资，A轮500万美元，B轮2000万美元。即便在当前低迷期，这些数字也比现在小得多，所以我认为好想法从不缺资金。但自2020年以来，公司数量激增，泛投资资金涌入——我敢说公司太多了，导致精力分散。值得追求的好想法有限，所以我们正看到行业收缩。

尽管如此，制药的效率已提高，因为许多旧挑战已被解决。现在，每个人都盯着“最惠国”政策或《通胀削减法案》等少数几件事，却常常忘记当前有许多极为有利的因素，远超那些具体挑战。

当系统内资金更多但使用效率降低时，浪费性支出主要出现在哪里？

我不会称之为浪费，但可能存在许多针对那些未必能成为最重要药物的项目的“射门”。八到十家公司可能在做非常相似的事情，甚至都能产出不错的数据，但最终或许只有一两家能在市场上产生影响。结果不再具有独立价值，因为可能没有买家。

另一个不一定浪费但确实困难的方面，是充分理解生物学以预测新机制。失败率依然很高，因为我们并不清楚生物学片段与试图改变的疾病之间的关系。这些都是极难解决的问题，而行业正沿着非常狭窄的轴线投入精力。问题在于过度聚焦于渐进式创新。

当融资困难时，对生物科技公司而言，什么最为根本？

你需要对自己的生物学能够转化有信心。优秀的药物猎手与普通人的区别，在于能以独特方式串联线索。你必须拥有差异化的药物——否则最终将无法创造价值。

你还需要找到差异化得以持久的原因。如今，随着来自某些地区（如中国）的创新大量涌现，如果你在开发小分子或抗体，工程化水平已足够高，他人能迅速跟进此类分子。理念本身应具有逆向思维，以维持长期差异化。在Parabilis，这种模式极难驾驭，以至于很少有人知道如何运用它。

您去年曾表示要“打破边界、粉碎教条”。您认为哪些边界和教条正在阻碍生物科技发展，而Parabilis能够克服？

一个重要的教条贯穿我在Theravance、默沙东和强生的职业生涯：许多你可能想开展的项目或生物学靶点——通过遗传学或表型方法获得信心的那些——往往不得不搁置，因为现有工具无法处理。我们的工具集不允许我们攻克某些靶点。我曾说：“哦，有些靶点就是这样，可惜了。”

有些蛋白质看似“不可成药”——它们表面平滑，没有可容纳小分子的空腔。但我们在Parabilis创造了一种名为“Helicons”的特殊肽，它们不受单一形状限制，包含数千个氨基酸，将小分子的多样性带到肽骨架上。这是一个绝佳机会，可以处理那些原本无法成药的生物学靶点。

瞄准曾被视为“不可成药”的靶点，其商业吸引力何在？

我对使用该词持谨慎态度——有些情况看似不可成药，但只是尚未被成功成药。商业价值当然在于，你可以攻克他人无法攻克的靶点，并一路推进到临床概念验证乃至更远。作为企业，这是一道巨大的进入壁垒，一条宽阔的护城河。但它为公司提供了持久优势，尤其是在创新密集的时代。在这个“不可成药”领域，如果我们能独特地靶向β-连环蛋白与TCF之间的界面，那将是巨大的成就，商业优势就在于这种持久的差异化。