Tyra Biosciences距离其一项不寻常的三管齐下策略的首个临床测试仅剩数周：使用一种口服药物，同时抑制两种癌症和一种罕见骨骼生长疾病中的同一分子开关。

然而，十年前，联合创始人Todd Harris和Daniel Bensen只是圣地亚哥的邻居，他们的孩子是朋友。

“如果我走出前门，就能看到Dan的房子，”Tyra的首席执行官Harris说。

起初，两人都不知道对方在生物技术领域工作，直到他们在圣地亚哥的强生生物技术孵化器JLABS偶遇。那次相遇引发了行业讨论，最终促成了合作的愿望。

“我们俩都辞掉了工作，跳入深水区，在2018年一起创办了这家公司，”Harris说。

如今，他们的主要候选药物——口服FGFR3抑制剂dabogratinib——正在开发用于三种看似无关的适应症：两种尿路上皮癌和软骨发育不全（最常见的侏儒症类型）。

“每当我告诉人们，我们有同一种药物，既治膀胱癌又治软骨发育不全，他们都会露出非常困惑的表情，”Harris说，“没有什么能表明这两者应该有关联。”

然而，这三种适应症均由FGFR3基因突变驱动。

在尿路上皮癌中，激活FGFR3的改变可使受体信号“持续开启”，驱动异常细胞生长。Harris表示，这些改变在低级别膀胱癌和上尿路尿路上皮癌中很常见。

在软骨发育不全患者中，一种不同的功能获得性FGFR3突变使受体过度活跃，减缓生长板处的软骨和骨骼生长。

“这是非常不同的生物学，但都由同一个基因连接，”Harris说。

Dabogratinib根据剂量不同，以不同程度下调FGFR3活性。

“你可以完全关闭它，也可以大部分关闭，或者中途关闭，”Harris说。

Tyra当前的2期研究将确定每种适应症的最佳剂量，其中：非肌层浸润性膀胱癌的剂量反应数据预计在9月公布；软骨发育不全的初步数据预计在2027年第一季度末公布；低级别上尿路尿路上皮癌的初步数据预计在2027年公布，根据公司8月4日的临床更新。

Tyra还正在开发其他针对FGFR的癌症药物，包括一种FGFR1/2/3抑制剂和一种FGFR4/3偏向抑制剂。

三重未满足需求

当Harris和Bensen创立Tyra时，他们的动力是开发针对肿瘤学未满足需求的小分子药物。

“这很快让我们锁定了FGFR3这个靶点，”Harris说。

以非肌层浸润性膀胱癌为例，标准治疗可能负担沉重，涉及直接进入膀胱的侵入性治疗，且复发率很高。Harris表示，口服疗法可能改变这一现状。

他们对FGFR3的追求也使公司发现了软骨发育不全中的未满足需求，目前该病仅有两种获批疗法：BioMarin Pharmaceutical的Voxzogo和Ascendis Pharma新获批的Yuviwel，两者都通过不同途径靶向FGFR3。BridgeBio在8月提交了NDA，针对第三种药物——口服FGFR3抑制剂infigratinib。

然而，Harris认为，这三种药物都有局限性。Voxzogo和Yuviwel都是注射剂，且它们为患者带来的生长效果在他看来“有限”。虽然infigratinib是口服的，但其剂量限制也限制了身高获益。

Harris表示，Tyra希望其方法能带来更大的身高增长，同时解决与软骨发育不全相关的临床并发症，包括身体比例失调、椎管狭窄以及伸展和步态受限。

“我们希望达到一个剂量，能获得之前三种产品未能达到的获益水平，”他说。

第三种适应症则提供了不同的机会。

Harris认为，dabogratinib的首个获批适应症可能是低级别上尿路尿路上皮癌，因为这是一种相对罕见且治疗选择较差的疾病。治疗可能涉及切除受影响的肾脏和输尿管，Harris表示，较小的患者群体可能使Tyra能够以较小的临床数据集寻求批准。

“一种保肾药丸可能真正改变这些患者的生活，”他说。

最终，Harris表示，这正是他和Bensen创立Tyra的目标：开发能带来超越“渐进式”改变的药物。

“我们正在努力做的事情，如果能够实现，将真正改变标准治疗并改变游戏规则，”他说。