超越GLP-1？这家生物技术公司探索长期代谢治疗方案
Fractyl Health近期宣布战略转向，聚焦于GLP-1药物停药后的体重维持市场。其核心产品Revita已获FDA突破性设备认定，同时公司计划于2025年启动基因疗法RJVA-001的首次人体研究。
聚焦人物：Harith Rajagopalan博士，Fractyl Health首席执行官兼联合创始人
公司愿景：为GLP-1停药后的体重反弹提供解决方案
随着GLP-1类药物在肥胖症治疗中的广泛应用，一个新兴问题逐渐浮现：患者停药后体重反弹该如何应对？Fractyl Health正致力于解决这一难题。
该公司的答案是名为Revita的内窥镜手术。这一疗法已获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的突破性设备认定，适用于已停用GLP-1药物的患者。Revita通过重塑小肠内壁，旨在逆转代谢疾病的根本成因。
据首席执行官兼联合创始人Harith Rajagopalan博士介绍，Fractyl正力争成为首家提供此类GLP-1患者“退出通道”的公司。“我认为这个说法是我们首创的，”他表示。
Rajagopalan指出，既往GLP-1使用者在停药后常面临食欲增强的困扰，而传统的饮食控制和运动“并不奏效”。此前Fractyl将Revita用于2型糖尿病研究，如今该疗法有望帮助患者实现长期体重维持。该公司上月宣布，将停止对Revita在2型糖尿病领域研究的投入，转而聚焦于体重维持适应症，同时裁减了17%的员工，以确保现金流可持续至2026年。
“如果患者能通过药物达到减重目标，之后无需继续用药也能维持较低体重，那将是一种非常理想的治疗模式，”他说，“这正是Revita力求实现的目标。”
Revita并非Fractyl唯一的代谢疾病项目。该公司还在推进基于GLP-1的基因疗法Rejuva，用于治疗2型糖尿病，并计划于今年启动首次人体研究。这款一次性疗法名为RJVA-001，旨在实现疾病的长期缓解。
重要性：从边缘到风口，把握GLP-1浪潮中的机遇
Fractyl如今身处蓬勃发展的GLP-1市场边缘，但在Rajagopalan于2010年创立公司时，情况并非如此——当时市场上仅有少数几款GLP-1产品。作为波士顿的一名心脏病专家，Rajagopalan接诊了大量患有肥胖症、2型糖尿病或心血管疾病的患者。
“即使在当时，这些疾病显然都属于一个大的疾病复合体，但我们却将它们作为独立疾病、采用不同方法分别治疗，而非将其视为一个整体问题来综合处理，”他回忆道。
这一思考促使Fractyl创立，其目标是从根源上治疗代谢疾病。数年后，GLP-1市场呈现爆发式增长，多种药物相继上市，适应症范围也在不断扩大。这一热潮催生了二级市场，包括餐食套装、配备营养师的远程医疗项目等产品与服务，为GLP-1使用者提供支持。同时，这也为Fractyl留下了填补空白的机会——当患者需求从单纯减重转向持续护理时。
“我想没有人能预料到这一热潮会如此巨大，”他说，“在过去一年半里，讨论焦点已从‘这些药物减重效果如何？’转向‘为何这么多人停药后体重全部反弹？我们该如何实现持久的体重维持？’”
总而言之，他认为GLP-1并非实现持久减重的“银弹”。Rajagopalan坦言：“人们意识到这些药物弱点的时间，比我预想的要快得多。”
未来之路：2025年关键数据与试验节点
2025年对Fractyl而言将是关键之年。公司预计将于2025年第一季度公布Revita开放标签研究的数据。此外，Rajagopalan表示，评估停用GLP-1药物后体重维持效果的Revita关键性研究，预计将于2025年夏季完成全部患者入组，并计划在同年第二季度对已入组患者进行中期分析。
与此同时，公司针对2型糖尿病的基因疗法将进入新的开发阶段，人体试验预计于2025年上半年启动。
“我们还能继续烧钱，去支付那些患者最终停用的药物吗？”
Harith Rajagopalan博士
Fractyl Health首席执行官兼联合创始人
在此，我们与Rajagopalan进行了对话，了解Fractyl做出战略转向的艰难决策，以及该公司如何在GLP-1领域脱颖而出。
本次访谈经过编辑，以力求简洁明了。
PHARMAVOICE：能否谈谈公司做出战略转向决策的过程，包括暂停Revita在2型糖尿病领域的投入以及裁员17%的决定？
HARITH RAJAGOPALAN博士：当你在开发一种能够针对疾病根源的疗法时，它既能治疗2型糖尿病，也能影响肥胖症。我们当时在美国开展了两项关键性研究——一项是针对需要停用GLP-1药物患者的体重维持，类似于“退出通道”；另一项是作为2型糖尿病的治疗手段。坦白说，我们在体重维持研究中看到了令人难以置信的兴趣和热情。这项研究的入组速度远超我们以往任何一项研究。FDA授予我们突破性设备认定，这确实令人意外，因为在肥胖领域，还没有其他药物或设备获得如此广泛的突破性认定。这凸显了该领域未满足的医疗需求。
同时，我们看到支付方既对GLP-1药物的成本感到担忧，也对其实际价值存疑——因为大量患者中途停药。综合这些因素，我们越来越清晰地认识到，Revita在体重维持方面的应用是当前最大的机遇。因此，我们做出了资本配置决策，将更多资源投入这项研究，并暂停了在2型糖尿病领域的努力。体重维持为肥胖且处于糖尿病前期的人群创造了迫切的解决方案需求，这使我们能够超越治疗糖尿病本身，进而有可能实现糖尿病的预防。
Revita的商业潜力如何？
今年约有1000万人使用GLP-1药物，其中80万人因其他原因已经接受过内窥镜检查。我们关注的是，每年有80万因减重而使用GLP-1的患者已经接受了内窥镜检查，Revita对他们而言可能是一个简单的附加操作。至少初期，我们是这样看待其商业潜力的。
贵公司今年也将启动针对2型糖尿病的基因疗法Rejuva的人体研究。Fractyl在这一领域的独特之处是什么？
我们的GLP-1基因疗法最根本的不同在于，它是一种“智能GLP-1”。我们利用胰腺中负责制造胰岛素的β细胞，以生理方式生成GLP-1，模拟人体自身天然的GLP-1表达模式。我们并非像给药那样简单地将GLP-1水平调至很高，而是利用β细胞，在身体需要时按需生成和分泌所需量的GLP-1，这正是人体内GLP-1的自然工作机制。
我们方法的一个关键区别在于，我们找到了一种以低剂量将基因疗法直接递送至胰腺的途径。这使得我们能够以与以往基因疗法截然不同的方式为疗法定价。您可能常听说基因疗法生产成本高昂、物料成本极高。对于剂量高得多的疗法而言确实如此，但由于我们采用局部递送，能够控制物料成本，从而可以设想一种能够惠及非常广泛人群的定价结构。
我们开发了一种专用针式导管递送系统，能够非常精确、细致且可靠地将病毒载体直接递送至胰腺。这使我们能够将基因载荷递送到目标表达细胞中，并限制进入血液循环的病毒数量。
您如何看待该疗法的成本？
我们尚未最终确定价格……我们使用的病毒载体是AAV9，业界对此已有丰富经验，许多人已掌握其生产工艺。基于该领域现有基础，我们相当有信心能够大规模生产。根据所需剂量，我们估计每位患者的成本将低于1万美元。卫生技术评估机构ICER曾指出，司美格鲁肽每年的价值约为每位患者1万美元。将这两个数字放在一起，意味着我们基因疗法的物料成本低于一年司美格鲁肽疗法的价值。
挑战在于，这是一种全新的治疗模式，任何新模式都需要很高的证据门槛才能让人们接受。世界准备好迎接它了吗？我对这个问题的回应是：我们承受得起不去尝试的代价吗？我们还能继续烧钱，去支付那些患者最终停用的药物吗？