RNA生物技术公司绘制Dravet综合征后期试验蓝图，并展望更远未来

欢迎阅读今日的Biotech Spotlight系列，该系列聚焦于创造突破性技术和产品的公司。今天，我们关注的是Stoke Therapeutics，一家开发基于RNA的药物治疗罕见癫痫疾病Dravet综合征的生物技术公司。

2020年代正成为RNA的黄金时代。从COVID-19疫苗到罕见病治疗，RNA已成为解决生物技术领域诸多难题的关键工具。

Stoke Therapeutics正将这一RNA革命应用于主要影响儿童的难治性神经系统疾病，包括严重形式的癫痫——Dravet综合征。Stoke首席执行官Ed Kaye博士表示，该疾病的遗传病因直到最近才被阐明。

在今年早些时候中期研究取得积极结果后，Stoke正准备将其药物zorevunersen推进至III期试验，这些结果帮助公司克服了此前的安全性问题。Stoke的候选药物并非关闭基因，而是指导患者细胞产生更多特定蛋白质，这为治疗该领域其他生物技术公司尚未深入涉及的疾病提供了机会。

“我们了解到，RNA药物在上调剪接方面非常有效，我们试图做的是微调细胞中所需蛋白质的量，”Kaye说。“我们在上调细胞内的某些RNA剪接，以增加蛋白质。”

Stoke的管线中还有几个早期候选药物，包括针对罕见遗传性视力丧失疾病的治疗药物，以及其他神经系统疾病药物。公司在推进开发周期的同时，也在为上市后的阶段做准备。2022年，Stoke与Acadia Pharmaceuticals达成合作，联合开发早期候选药物，交易潜在价值超过9亿美元。

“我们不是在制造小部件，也不是在制造可口可乐。我们在制造能够帮助人们、在许多情况下能够挽救生命的药物。”

——Dr. Ed Kaye，Stoke Therapeutics首席执行官

Kaye曾在Genzyme和Sarepta Therapeutics任职，在Sarepta期间他领导了杜氏肌营养不良症药物Exondys 51的开发。如今，他拥抱RNA创新，同时回归其作为儿科神经科医生的初心。

在此，我们与Kaye讨论了Stoke独特的RNA方法开发、儿童癫痫未满足的需求，以及如何克服RNA科学新兴领域中的安全性、制造和患者可及性等挑战。

本次访谈经过编辑，以保证简洁和风格。

PHARMAVOICE：您的RNA平台与其他RNA公司有何不同？

ED KAYE：大多数公司，比如Alnylam和一些经典的RNA公司，主要专注于下调蛋白质的功能获得。这与我们试图做的恰恰相反——我们是要增加蛋白质。在许多情况下，我们针对的是显性遗传病，患者缺失50%的蛋白质。因此，我们利用细胞自身的内源机制，将蛋白质上调回100%。从创新角度看，我们正在做的事情与其他公司截然不同。

您在Dravet综合征中通过zorevunersen解决哪些未满足的需求？

我们做的事情引起广泛兴趣的一个原因是，我们不仅治疗癫痫发作，还观察到认知和行为的显著改善。大约25年前，约一半的癫痫被认为是特发性的，意味着我们并不真正了解其生物学机制，不明白人们为何会癫痫发作。如今我们知道，这些癫痫是由基因缺陷引起的，而且每年我们都会发现更多病因。因此，我们的想法是，与其像过去170年那样仅仅治疗症状，现在我们已经知道许多儿童和成人癫痫的致病基因。如果你在10年前问我，我们是否能看到这些患者的改善，我会说不，那已成定局，是发育异常。但令我们自己都惊讶的是，我们在18岁及以上的患者中看到了认知和行为的改善。

您不得不克服先前研究中的安全性问题以及2020年的部分临床暂停。您如何重建信任并继续推进？

所有疗法都存在风险-获益权衡，无论是阿司匹林还是其他药物——只要有获益，就必然有潜在风险。在这种疗法开发的早期，幼年猴子出现了毒性反应，表现为腿部暂时性瘫痪。我们发现，这可能是所有注入脊髓的反义寡核苷酸都会发生的情况，例如Spinraza。FDA要求我们随时间缓慢递增剂量，这花费了时间才能安全地将药物剂量增加到起效水平。药物开发的挑战之一在于，在人体试验之前你永远不知道会发生什么。FDA已解除了部分临床暂停，我们现在已经治疗了81名患者，安全性良好。

许多基因药物的科学进展很快，但问题往往出现在制造和患者可及性方面。您在这方面有何考虑？

我们现在正在确保采用商业级制造工艺，这相对直接，不像基因治疗那么困难。我们已经确定了制造流程，并且有足够的供应来支持整个III期研究。我们目前正在通过供应商确保商业化阶段的药物供应，包括药物产品和原料药。在这方面我们稍微领先——我在Genzyme的经历让我学到了供应不足的后果，这对患者来说是可怕的。

此外，我们专注于确保患者能够获得药物。在罕见病领域，最重要的是获得报销。大多数将使用该药物的医生对它非常了解。问题在于，支付方是否了解该药物的疗效及其重要性。这一过程已经启动。我们已经聘请了商业负责人Jason Hoitt，他在Sarepta时与我密切合作，我们正在建立所有相关机制。这距离上市还有数年，因为我们试图避免许多公司陷入的陷阱。

凭借您多年的行业经验，您如何关注下一波创新？

生物技术的激动人心之处在于，你与非常聪明的人打交道，他们从事有趣的科学研究，而最终目标是将科学应用于改善患者生活。我们不是在制造小部件，也不是在制造可口可乐。我们在制造能够帮助人们、在许多情况下能够挽救生命的药物。问题是，生物技术领域的大多数项目都会失败。这风险很高，不适合胆小者，但当你取得改变患者生活的成就时，那将永远伴随人们。有时成为第一个是可怕的，但首次开发前所未有的疗法也令人兴奋。