阿斯利康呼吸领域连获进展，剑指COPD更大市场
阿斯利康呼吸领域近期取得关键进展：Fasenra在EGPA适应症获批并头对头击败GSK的Nucala，证明了其针对嗜酸性粒细胞的强大效力。尽管该药2018年在COPD后期试验中受挫，公司现正通过更严格的嗜酸性粒细胞计数筛选患者，重新开展III期试验，并联合安进推进Tezspire，目标直指2026年COPD获批。
过去几十年，针对哮喘等呼吸系统疾病的药物已取得长足进步。曾经，患者只能依赖口服类固醇等伴随长期副作用的疗法进行对症治疗，而如今，制药商已将治疗靶点收窄至更具特异性的方向。
在肺科医生Dr. Donna Carstens的职业生涯中，她见证了呼吸领域从“治疗失败后再调整”到“靶向治疗”的彻底范式转变。Carstens现任阿斯利康生物制剂Fasenra的高级医学总监。
这一策略直接促成了Fasenra在上个月获批用于罕见呼吸系统疾病——嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。该批准基于一项头对头研究，Fasenra击败了GSK的Nucala。Carstens指出，尽管EGPA患者群体规模较小，且其中许多人同时患有严重哮喘，但此次获批证明Fasenra在更广泛地对抗嗜酸性粒细胞方面是一款强效工具。嗜酸性粒细胞是一种白细胞，其水平过高会引发炎症，进而导致其他呼吸系统疾病。
在Carstens看来，这体现了Fasenra在呼吸领域（包括难以治疗的慢性阻塞性肺疾病）的灵活适用性。Fasenra于2017年首次获批用于重度嗜酸性哮喘，此后适应症不断扩展，但该药在2018年针对COPD的两项后期试验中遭遇挫折。
然而，阿斯利康正携一项正在进行的Fasenra III期COPD试验再次发起冲击。Carstens表示，此次入组患者根据嗜酸性粒细胞计数进行了更具选择性的筛选，使试验能够充分发挥Fasenra的优势。此外，该公司还与合作伙伴安进（Amgen）共同寻求生物制剂Tezspire的COPD批准，为攻克该疾病提供了另一次机会。
“这就是科学，事情就是这样。归根结底在于嗜酸性粒细胞。”
Dr. Donna Carstens
阿斯利康Fasenra高级医学总监
在此次访谈中，Carstens分享了呼吸领域如何日益趋向精准医疗、指南的演变如何改善患者识别，以及早前COPD试验如何为更全面地理解该疾病铺平道路。
本次访谈因篇幅和风格需要进行了编辑。
问：您如何看待呼吸领域随时间的演变？
Dr. Donna Carstens： 作为自90年代中期从业的肺科医生，我见证了呼吸疾病治疗机会的巨大爆发，尤其是在过去10到15年间。过去那种患者治疗失败后再添加吸入器或药物的方法（我们称之为“治疗失败后再调整”）已转变为“靶向治疗”策略。现在，我们能够识别具有特定可治疗特征的患者，将注意力集中在特定病因上，从而为患者带来更好、更有影响力的疗效。
问：“靶向治疗”策略是否随着呼吸领域生物制剂的浪潮而出现？
生物制剂的使用确实改变了许多重症患者的预后，但这也得益于指南的不断更新与创新保持同步。例如，每年更新的COPD GOLD指南和哮喘GINA报告，始终把握着患者管理的脉搏。在我看来，这是科学进步与指南相结合的结果——指南帮助临床医生了解正确的做法，而非仅听信药企宣称“我们的药最好”，而是以公正的态度进行疾病管理。这极大地促进了这些疗法的采用。
问：像EGPA这样的疾病与其他呼吸疾病表现相似——您如何克服识别最可能受益于Fasenra这类药物的患者的挑战？
最大的挑战在于，即使在重度哮喘中，大多数晚发型患者实际上属于嗜酸性粒细胞型。而由于大多数哮喘患者在初级保健机构接受管理，当许多患者未被转诊至专科医生时，对这些药物价值的认知存在巨大问题。因此，我们的目标之一是开展教育，帮助理解指南本身而非仅关注品牌。让初级保健机构理解不同类型的疾病及其严重程度是一项艰巨的任务。而大多数患者正在接受口服类固醇治疗，这些药物危害很大——会引发许多问题，长期过量使用会显著影响患者预后。我们在类固醇减量方面拥有出色的数据，并希望改变这一实践范式。
问：您将Fasenra与GSK的Nucala进行了头对头研究。能否谈谈开展这样一项高风险试验以及当时的信心？
由于GSK最初的研究是针对安慰剂，FDA建议应采用头对头设计（用于非劣效性检验）。确实存在风险，但我们对这款药物在嗜酸性粒细胞靶向治疗方面充满信心。其作用机制在清除嗜酸性粒细胞方面更为特异。核心信念是，如果能完全清除而非仅清除80%，很可能获得更好的结果。事实也证明了这一点（在患者逐渐停用口服皮质类固醇的次要终点上）。当您看到41%接受Fasenra治疗的患者能够完全停用类固醇，而Nucala组这一比例为26%时，我认为这印证了其作用机制，并强化了我们的信念。
问：谈到信心，COPD曾让许多药物开发者受挫，包括阿斯利康。您如何看待几年前那些艰难试验，以及公司未来的方向？
这就是科学，事情就是这样。归根结底在于嗜酸性粒细胞。在我们的哮喘研究中，我们没有设定嗜酸性粒细胞要求，但至少70%的重度哮喘患者属于嗜酸性粒细胞型。COPD则不同。我们在那些III期试验中学到的是，必须识别出更能获益的人群。现在，随着赛诺菲和再生元的Dupixent作为针对嗜酸性粒细胞表型的生物制剂获批用于COPD，我们对Fasenra的信心更足了。在我们正在进行的试验中（已完成入组，预计明年读出数据，理想情况下于2026年获批），我们富集了嗜酸性粒细胞计数≥300的重度患者群体，该试验为添加治疗。这就是我们学习的方式——以韧性和对产品的信念从科学中学习。
事实上，医学已经进化。现在我们有了像Fasenra这样靶向嗜酸性粒细胞的药物，发现许多COPD患者存在嗜酸性粒细胞增多症。过去我们并未意识到其影响有多大。因为现在有了工具，我们开始关注。如果你有一把锤子，你会去找钉子。如果没有锤子——当时我们就没有——那么找钉子又有什么意义呢？我们在推动科学进步并遵循其指引方面已走了很长的路，以期为患者带来改变。