在将唯一获批产品撤出市场数月后，Amylyx Pharmaceuticals似乎正酝酿回归——这一次瞄准的是炙手可热的GLP-1领域。但该公司并未追逐肥胖适应症，而是选择了一个处于中期阶段的候选药物，他们称其有望成为针对血糖平衡相关其他疾病的首创疗法。

本月早些时候，公司宣布以3500万美元在Eiger BioPharmaceuticals的破产拍卖中购得名为avexitide的、已具备III期临床条件的候选药物。

该候选药物靶向GLP-1激素，但与作为GLP-1激动剂的畅销减肥药不同，avexitide是一种拮抗剂，可升高血糖并降低胰岛素水平。迄今为止，该药物在两种具有“双重打击”特征的疾病中显示出潜力：减肥手术后低血糖症和先天性高胰岛素血症。基于该药物在临床中的表现，Amylyx计划于2025年第一季度启动一项后期试验，希望在2026年获得数据读出，并于次年实现上市。

“我们希望平衡正常的血糖控制和反应，而[avexitide]有潜力成为管理相关疾病的首创药物。”

——Justin Klee，Amylyx Pharmaceuticals联合CEO

尽管公司目前尚未对这两种适应症的市场潜力给出指引，但Amylyx的联合CEO Josh Cohen和Justin Klee表示，减肥手术后低血糖症影响美国约16万人。

“这是一种真正致残的疾病，”Klee说，“许多患者不出家门，需要全天候护理，因为他们不知道何时会发作，比如意外癫痫发作或昏厥。”

如果获批，avexitide可能为这两种适应症带来急需的新选择。

“我们认为avexitide潜力巨大，”Klee说，“数据也让我们的团队非常兴奋。”

进军内分泌疾病领域标志着Amylyx的又一次重大转折。

2022年，FDA基于中期数据批准了该公司的Relyvrio用于治疗ALS，这些数据表明该药可能减缓疾病进展。但今年春天，确证性试验结果显示其疗效并不优于安慰剂。在令人失望的结果公布后，Amylyx将Relyvrio撤出市场，并裁减了约70%的员工。

尽管根源在神经退行性疾病领域，Amylyx对该化合物的研究仍在继续。该药物在临床试验中被称为AMX0035，目前正处于Wolfram综合征的中期开发阶段，这是一种可能致命的罕见遗传病。

Amylyx还有另一款针对ALS的新药AMX0114，处于早期开发阶段，靶向calpain-2，研究已将其与神经元死亡相关联。

在此，Cohen和Klee回顾了从Relyvrio经历中学到的经验，以及他们如何将这些教训应用于管线中的其他候选药物。

本次采访经过编辑，以精简篇幅并调整风格。

PHARMAVOICE：从Relyvrio在ALS中的失败经历中，你们最重要的收获是什么？

JUSTIN KLEE：我引以为傲的是我们开展的研究，我相信团队也是如此。团队执行了一项大规模、跨国、复杂的III期研究，并以患者为中心的设计高效完成。

挑战在于这些是开发难度大的领域，尽管结果未达预期，但试验运行良好。最重要的收获是，我们拥有团队、资源和运营能力，能够将这些有前景的治疗方案推进到开发阶段，如果有效，能让数千人受益。

JOSH COHEN：随着我们进入未来试验，另一件让我们兴奋的事情是生物标志物的使用。这在ALS中固有地更具挑战性，但已取得长足进步。当我们进入下一个ALS试验时，我们将利用许多最新的生物标志物见解，在获得数据时增强信心。

我们同样在Wolfram综合征中关注生物标志物，而对于avexitide，我们受益于客观指标，如血红蛋白A1C（用于血糖水平），这是最古老的生物标志物之一。

Relyvrio的挫折是否让你们重新思考该药物背后的科学或你们对ALS的方法？

KLEE：我们仍然坚信，靶向神经退行性通路对这些疾病至关重要。改变的是我们对这些通路的理解，以及我们靶向它们的能力已经提高。

我们的治疗（ALS中的AMX0114）作为靶点已被研究数十年。但仅靶向calpain-2并使其在大脑和脊髓中充分暴露是困难的。现在我们有一种反义寡核苷酸，可以给药，我们知道我们只作用于calpain-2，并且我们知道在治疗剂量下能获得大脑和脊髓暴露。以有意义的方式靶向神经退行性的方法已突飞猛进。

COHEN：ALS领域持续有大量优秀工作，我们改进了结果测量方式，改进了生物标志物的观察方法，关于如何从噪声中辨别信号有许多思考和辩论，以及大量关于遗传学等基础生物学的出版物。ALS确实受益于相当多的研究，尤其是对于罕见病，我们努力紧跟文献。我们持续记录最感兴趣的靶点，calpain-2一直是我们最兴奋的靶点之一。这是一个让人觉得遗憾的靶点，因为它没有被以正确的方式研究过。

对于avexitide，你们正在开发减肥手术后低血糖症。但有一些证据表明，由于GLP-1激动剂的有效性，减肥手术的需求正在下降。avexitide的长期市场前景如何？

KLEE：我们已经看到，该受体的激动剂在许多不同疾病和状况中都很强大，因为GLP-1是葡萄糖胰岛素平衡的主要调节因子之一。因此，在这些疾病中，GLP-1受体的激动是有益的。但这只是等式的一半……我们在低血糖和高胰岛素血症方面做得不够好。我们希望平衡正常的血糖控制和反应，这有潜力成为管理相关疾病的首创药物。

减肥手术可用于除减重外的多种原因。在过去10年中，美国至少有200万例最常见的减肥手术——每年超过20万例。随着GLP-1激动剂的出现，这一数字可能会下降，但即使下降10%，手术数量仍然可观。

我们还听到一些相反的声音，因为减重正变得更加主流并被讨论，在某些诊所，一些医生看到肥胖手术数量随着这种意识而上升。

上次我采访你们两位时，我们讨论了联合CEO模式以及为什么它能很好地适应制药行业。在过去的几个月危机时期，这种模式表现如何？

KLEE：这再次是一种祝福。在有限的时间内做出非常重要的决定，当你有一个可以交谈和信任的人，并且觉得可以分担需要处理的事情时，情况会好得多。但更广泛地说，我们很幸运拥有一个伟大的团队，他们迅速团结一致。没有争论或分歧——只关乎如何以最佳方式完成我们需要做的事情。那是一段艰难的时期，但我为我们以透明的方式处理结果感到自豪，同时为希望继续服用的ALS患者免费提供药物。

COHEN：联合CEO模式的优势在危机中被放大，因为时间不够用，事情可能情绪上消耗巨大。在那种时候拥有不止一位领导者有助于解决所有问题。