退行性视力丧失对患者影响深远，但许多患者对稳定或改善视力所需的治疗——每月向眼内注射——望而却步。因此，一次性基因疗法有望改变众多患者的疾病进程。

Regenxbio及其制药合作伙伴艾伯维（AbbVie）正通过视网膜疾病基因疗法候选药物ABBV-RGX-314迈向潜在解决方案。该药物旨在一次性治疗“湿性”（新生血管性）年龄相关性黄斑变性（wet AMD）和糖尿病视网膜病变。两家公司近期公布了在wet AMD患者中开展的1/2a期剂量递增研究结果，显示大多数患者在两年后视力改善或保持稳定。

湿性AMD是一种退行性疾病，通常由渗漏的眼部血管引起，可导致失明，美国每年约有20万新发病例。尽管AMD（影响美国约2000万人）中仅约10%的病例被归类为“湿性”而非“干性”，但它却占与该疾病相关的法定失明的90%。

Steve Pakola
Regenxbio首席医疗官Steve Pakola博士
图片经Regenxbio许可使用

通过ABBV-RGX-314，两家公司希望通过产生抗血管内皮生长因子A（VEGF-A）蛋白反应来逆转湿性AMD的视力丧失。他们仍在两项关键试验中招募患者——一项是美国国内的Atmosphere试验，另一项是名为Ascent的全球研究——并计划在2025年底前在美国和欧盟启动监管申报。

“最大的未满足需求是防止患者发展出……致盲并发症。”

Steve Pakola博士

Regenxbio首席医疗官

尽管目前湿性AMD的治疗要求患者反复接受注射，许多人对此不愿接受，但这些治疗仍是巨大的业务。领先的AMD抗VEGF药物之一——再生元（Regeneron）的Eylea于2011年获批，2023年销售额接近59亿美元。

该基因疗法在糖尿病视网膜病变方面也具潜力，这种病变可能影响多达三分之一的糖尿病患者，Regenxbio首席医疗官Steve Pakola博士表示。Regenxbio目前正在进行一项2期研究，采用微创方式递送ABBV-RGX-314治疗糖尿病视网膜病变。

Regenxbio押注于一种能产生持续抗VEGF反应的一次性基因疗法将改变视网膜疾病的格局。在此，我们采访了负责Regenxbio湿性AMD和糖尿病视网膜病变项目的Pakola。

本次采访因篇幅和风格原因进行了编辑。

PHARMAVOICE：如果该药物未来获批，其潜在影响是什么？CEO Ken Mills称其为“数十亿美元”的机会。

STEVE PAKOLA博士：针对VEGF驱动的视网膜病变（如湿性AMD和糖尿病视网膜病变并发症，如糖尿病黄斑水肿和视网膜血管阻塞）的抗VEGF市场已超过100亿美元，并预计将持续增长至200亿美元市场。因此，对抗VEGF药物的需求显而易见，而未满足的需求在于如何使这些药物更具可持续性，以便维持初始疗效——由于现有疗法需要反复注射而不可持续，患者随后会丧失视力。我们当然相信，从商业角度看，正如Mills所提到的，这完全符合数十亿美元机遇的范畴。我们看到了这一点的验证，因为全球最大的生物制药公司之一（艾伯维）与我们一样，对脉络膜上腔和视网膜下两种给药途径都充满热情和信心。

为什么考虑ABBV-RGX-314的两种给药途径？

我们评估的第一种途径是视网膜下递送，我们之所以从该途径开始，是因为它在临床上得到最充分验证。传统上，这是基因疗法治疗视网膜疾病时实现安全有效转导和表达的金标准。我们决定从经过验证的视网膜下途径开始。我们在1/2期研究中看到了非常好的结果，不仅在两年随访中，甚至在研究主要部分完成后的四年随访中也是如此。这使我们能够将该第一种给药途径推进到关键性开发阶段，并与我们的制药巨头合作伙伴艾伯维合作。该关键项目正在全球招募1200名湿性AMD患者，是迄今为止规模最大的在体基因疗法临床开发项目。

视网膜下递送的一个方面是，尽管它是安全有效递送基因疗法的最验证途径，但在实际注射基因疗法前需要进行外科手术。我们的观点是扩大选择范围——如果能有一种一次性基因疗法，实际上可以在诊所完成，那岂不更好？我们评估了所有非手术递送途径的潜在选项，可用的两种选择是玻璃体内或脉络膜上腔给药。从安全角度来看，我们认为脉络膜上腔递送是更好的途径，因为与视网膜下给药类似，脉络膜上腔是分隔的。因此，可以将基因疗法局限于靶组织（视网膜），而不会扩散到非靶组织。

《柳叶刀》研究的一些亮点如何为关键性研究阶段提供信息？

首先，我们看到了出色的安全性和耐受性，并且在药代动力学方面观察到了剂量反应。我们实际上可以从眼中取出液体并测量治疗性蛋白，这不仅表明我们实现了转导，而且随着剂量增加，治疗性蛋白的表达也高效。对于湿性AMD，一个优点是您可以评估显示药物是否起效的终点，并能够根据视网膜厚度（衡量疾病活动度的指标）治疗患者。此外，我们关心的是能否维持疾病控制和视力稳定性。能否在无需患者继续频繁注射的情况下做到这一点？参与研究的患者是非常难治的湿性AMD患者，他们接受了大量眼内注射。我们在《柳叶刀》发表的研究中能够证明，经过两年治疗，不仅安全有效，不仅在PK测量中看到治疗性蛋白的剂量反应，而且这实际上转化为在两年结束时实现我们想要的结果。

该药物在糖尿病视网膜病变方面可能产生什么影响？

在视网膜界，脉络膜上腔递送项目中最令人兴奋的结果来自我们在糖尿病视网膜病变研究中的发现。令人兴奋的是，与湿性AMD类似，我们知道重复抗VEGF注射可以成功治疗糖尿病视网膜病变及其并发症，如糖尿病黄斑水肿和增殖性糖尿病视网膜病变。一旦出现这些并发症，患者通常接受重复抗VEGF注射治疗。最大的未满足需求是防止患者发展出那些致盲并发症。重复眼内抗VEGF注射可以做到这一点，但问题是视网膜专家及其患者不愿接受，因为治疗负担沉重，需要无限期地持续注射以延缓这些并发症。

在出现威胁视力的并发症之前，患者基本上无症状。因此，真正满足这一未满足需求的唯一方法是提供一种一次性的诊所内治疗，能够产生持续的抗VEGF活性，而无需接受不可持续的重复注射。