生命活动由蛋白质驱动。这些由基因序列编码的分子，决定了人体的运作方式——既可能维持稳态，也可能在异常时引发疾病。

蛋白质组学——研究蛋白质如何运作的学科——本可成为对抗重大疾病的强力工具，但研究者长期受困于人体内估计80,000至400,000种蛋白质的极端复杂性。

然而，随着科学家在人类基因组理解上取得进展，以及技术改进使器官和细胞内部运作的测绘更为精确，蛋白质组学正成为药物研发的新前沿。哈佛大学Wyss研究所首席科学家Bogdan Budnik如此表示。

部分制药公司已开始将蛋白质组学纳入其研发体系，参与2020年启动的“制药蛋白质组学项目”，包括强生、辉瑞、阿斯利康等。但迄今为止，该领域更多工作仍集中在像Budnik所在的Wyss研究所这样的实验室中。

“精确了解蛋白质的功能、行为、变化方式，以及小分子可影响其能力的结合口袋位置，至关重要。这正是蛋白质组学成为药理学产业基石的原因。”

——Bogdan Budnik，哈佛大学Wyss研究所首席科学家

Budnik对蛋白质组学的专注已引领他走向多条可能带来更优诊断和药物的路径，从发现新生物标志物，到利用器官芯片分析蛋白质在特定疾病中的作用。

在此，Budnik探讨了单细胞研究的精细潜力、蛋白质组学在制药行业可能产生最大影响的领域，以及个性化医疗如何从该领域的深入理解中获益。

本次访谈因篇幅和风格原因经过编辑。

单细胞生物学在生物制药行业中的重要性何在？目前如何应用？

回顾约十年前，首批单细胞RNA测序发生在麻省理工学院-哈佛大学博德研究所——这是对单细胞的首次分析，该领域迅速成长，为理解细胞异质性如何发挥作用带来了广泛的新生物学洞见。此前，分析通常针对组织切片，如脑、肝或肺。但对药理学和制药领域而言，精确了解哪些细胞类型相对于其他细胞发生了改变至关重要。这正是单细胞蛋白质组学发挥关键作用之处——通过在细胞水平上进行分析，可以确定特定疾病影响的精确细胞，以及它们对药物的潜在反应。

超过90%的药物靶点是蛋白质。因此，对制药行业而言，精确了解蛋白质的功能、行为、变化方式，以及小分子可影响其能力的结合口袋位置，至关重要。这正是蛋白质组学成为药理学产业基石的原因。但挑战在于，你面对的是细胞内的物质，任何需要操作的成分都处于一定体积的液体中，这对人工处理构成难题。自动化与机器人技术因此变得不可或缺。

技术如何帮助药企更高效地利用蛋白质组学？

在Wyss研究所，我们使用HP D100（现由实验室仪器公司Tecan以Uno单细胞分选仪名义销售）将单细胞分离至独立孔板，这无法靠人手完成。随后，Tecan机器人以极小体积操作，这是一个非常精细且困难的过程，必须在质谱分析肽段前完成。该操作在纳升级别进行，几乎不可能由人工完成。

从产业角度看，单细胞生物学在研发中的关键应用领域是什么？

我们已看到一些有趣的研究，例如Matthias Mann研究组展示了单细胞的特异性捕获如何揭示癌症环境的显著异质性。癌症是此类分析的重要领域之一，因为你需要理解癌细胞与周围癌前组织及健康组织之间的环境差异。

显然，在药物发现方面，你可以观察到细胞的异质性及其对药物的反应。这非常重要，因为当一线治疗用于任何癌症时，部分患者可能达到一定程度的治愈，但复发仍会发生——这意味着药物并未杀死100%的细胞，新一代耐药细胞出现。通过首先理解蛋白质组学，我们可以找到现有药物的有效组合，甚至开发新药，使特定患者在一线治疗中获益。

蛋白质组学如何帮助将诊断测试与药物匹配，实现更精准的治疗？

个性化进程在免疫学方面有很大空间，因为不同个体的免疫反应差异显著。基于免疫系统反应知识的个性化医疗，可能催生许多新疗法。糖尿病领域也有更多进展，因为糖尿病有多种类型，单细胞分析和对细胞异质性的理解——即使仅针对这一种疾病——也能帮助患者恢复正常生活方式。

此外，蛋白质组学对神经退行性疾病可能极为重要，因为任何组织样本都包含五到六种功能不同的常见细胞。分离特定细胞将告诉我们哪些细胞在特定神经退行性疾病中受影响，并提供靶点，这些靶点在生物制药手中可能导向治愈方法。