欢迎阅读今日 Biotech Spotlight 系列，该系列聚焦正在创造突破性技术与产品的公司。本期关注 4D Molecular Therapeutics（4DMT），一家利用前沿进化方法推动基因治疗进入新阶段的生物技术企业。

就在几年前，基因治疗仍是生物制药行业中一个新兴领域。如今，其发展轨迹几乎看不到上限，像 4D Molecular Therapeutics 这样的公司正致力于开发可能改变我们对遗传医学认知的治疗方案。

随着加州大学旧金山分校（UCSF）教授 Noriyuki Kasahara 博士的加盟，以及与同为基因治疗先驱的 Arbor Biotechnologies 建立合作伙伴关系，4DMT 正通过基于病毒载体的新型递送方法，在基因治疗的“悬崖峭壁”上开辟新的立足点。

4DMT 的先进计算发现系统能够从基因组中精准识别导致糖尿病、心脏病等疾病的细微变异。为了触及这些复杂疾病的根源，该公司采用了名为“定向进化”（directed evolution）的方法——在“干草堆”中寻找“针”，并引导基因治疗对其进行修正。

4DMT 首席执行官 David Kirn 博士表示，基因治疗的关键在于递送，而 4DMT 的技术正是为了让递送方法跟上行业需求而设计。以下是我们与 Kirn 就基因治疗的未来以及为何改进递送如此重要的对话。

本次访谈因篇幅和风格需要进行了编辑。

PHARMAVOICE：为什么行业需要找到利用基因治疗的新途径？

David Kirn 博士： 简单来说，人们通常将基因治疗理解为治疗某种基因缺失的疾病，例如肌营养不良或囊性纤维化——这些疾病由单个基因突变引起，治疗思路是将正常基因拷贝装入载体，递送至需要修复的组织和细胞。这样描述听起来非常简单——这个概念的美妙之处也正在于其简洁性，但它的应用远不止于替换单基因隐性遗传病中的突变基因。我们相信，通过灵活的方法，它还可以服务于罕见遗传病之外的更广阔市场。

当我进入这个领域时，我曾问一位同事基因治疗面临的最大问题是什么。他回答说只有三个：递送、递送，还是递送。概念本身很简单，难的是如何实现递送。这个领域起步时有些天真，人们以为可以把这些（基因）直接扔进细胞里，但那样效率极低。因此，瓶颈始终在于递送，而我们的平台正是为克服这些瓶颈而设计的。

你们的平台是如何针对这些问题发展起来的？

我们使用的是所谓的“定向进化”。这是一种用于创造或发明具有所需特征的定制生物制剂的技术，该技术曾于 2018 年授予加州理工学院的 Frances Arnold 诺贝尔化学奖，她当时将其应用于酶的研究。她的思路是：如果我生成大量不同版本的酶，然后筛选并选出符合我所需表型的那一个，那么我就能为任何想要优化的条件发明一种新的优化因子。随后，Greg Winters 和 George Smith 等人将其应用于单克隆抗体和噬菌体。这开启了一个理念：我们可以超越自然界中存在的生物制剂，发明具有我们所需特征的全新制剂。我们是首个将这一理念应用于[腺相关病毒]载体的团队。

您如何看待基因治疗的未来？

关键在于利用定向进化这类技术不断优化和改进方法，使其能够超越少数罕见病，开始影响无数患者。起点是那些对递送要求不高、仍能获得产品批准的极小众领域，而我们试图做的是将其提升到一个全新水平，使其成为医疗保健的核心支柱之一。基因治疗的未来，是从数十亿种可能性中筛选出那个对目标载体而言最优的“干草堆里的针”。

在准备与 FDA 的沟通时，您的工作日常是怎样的？

这是一个极其激动人心的时刻——一个拐点。在 10 年内，我们已将 5 款产品推进至临床阶段，并为数百种不同的优化载体申请了专利。现在我们已经证明，这些载体的表现符合我们的预期，关键在于创造一种能够解决旧载体局限性的更优载体。