从研发基石到生物制药巨头：Vertex 的“连环创新”引擎如何驱动下一款重磅药物

Vertex Pharmaceuticals 正迎来属于它的高光时刻——而且不止一个。

在首个 CRISPR 基因编辑疗法获批数月后，该公司又迎来 FDA 对临床前景看好的非阿片类镇痛药 suzetrigine 的审评决定。分析师认为，该药物有望成为重磅炸弹。这两大里程碑表明，其重研发的战略正显现出实际成效。

与此同时，Vertex 的“现金牛”囊性纤维化业务依然强劲。其最新的三药联合候选药物在今年早些时候的临床试验中击败了自家重磅产品 Trikafta。加上处于更早期阶段的肾脏疾病和糖尿病项目，一个聚焦的研发体系支撑着外界看来颇为分散的靶点组合。

Vertex 首席科学官 David Altshuler 博士将公司罕见的成功归因于几个关键决策——这些决策巩固了一项强调在生物学已验证的管线中“靶向信念”的战略。

Altshuler 表示，在将“连环创新”打造成一种成功模式的少数公司中，Vertex 占有一席之地。他提到，自 1980 年代以来约一千家生物科技 IPO 中，仅约 100 家发现了一种新药并将其一路推进至上市。其中约四分之一实现过两次。而做到五次的公司仅有五家：基因泰克、安进、再生元、吉利德科学和 Vertex。

Altshuler 是一位内科医生和人类遗传学家，曾参与人类基因组计划，并参与创立了博德研究所，担任副所长兼首席学术官。他一直坚信遗传学认知的进步能引发医学革命——但在加入 Vertex 之前，业界尚未准备好全力投入。

“到 2015 年（我出任首席科学官时），已有成千上万个疾病的遗传贡献因子被发现。我相信其中一些是有用的药物靶点，但业内无人感兴趣，”Altshuler 说。“我常为生物制药公司提供咨询，他们觉得这有趣，但没人愿意投入，因为没有小鼠模型——存在风险厌恶。”

Altshuler 在 Vertex 找到了归宿。他表示，在这里风险并非被回避，而是以科学信念去直面。

命运攸关的抉择

Vertex 通往今日生物制药成功榜的位置，走过一条迂回之路。2012 年，公司遇到了最具影响力的岔路口之一：其相对较新的丙肝药物 Incivek 开始面临一批可能在临床上超越它的竞争者。尽管 Incivek 上市不到一年便成为“史上最快达到十亿美元销售额的药物”，并使公司实现盈利，但 Altshuler 表示，随着新疗法威胁要“创新超越”Vertex，其前景岌岌可危。

彼时，时任 CEO Jeffrey Leiden 召集 Vertex 领导层——包括当时尚未入职但担任董事会成员的 Altshuler——共同决定公司未来。正是在那一刻，Vertex 将囊性纤维化定为主攻方向，押注其于 2012 年获批（就在 Leiden 履新前不久）的药物 Kalydeco 能开创一个改变该疾病治疗格局的产品系列。

“那一年，我们定义了我们今天所拥有的研发战略，它非常简单：如果你要不成比例地投资于研发，并且只针对专科市场的严重疾病，你就必须在研发上取得成功，”Altshuler 说。

时至今日，Vertex 仍保持着业内最高的研发投入比例之一，超过70% 的运营费用用于药物研发。2023 年，公司研发支出达37 亿美元。

在 Kalydeco 上市后的数年间，包含 Orkambi 和 Symdeko 的双药组合相继获得 FDA 批准，随后 2019 年三药组合 Trikafta 获批，巩固了 Vertex 作为全球表现最佳生物制药公司之一的地位。Trikafta 在 2023 年带来了89 亿美元的销售额。

尽管囊性纤维化的成功维持了高收入，Altshuler 及其领导圈内的科学家同僚——如 Leiden 和首席运营官 Stuart Arbuckle——看到了利用这一全力投入战略构建更强大管线以攻克疑难疾病的潜力。

“那个时期来到这里的人，很多并非因为这里安全且已被验证，而是因为这里有机会去建造一个行业几乎从未见过的东西——一家能够连环创新的公司，”Altshuler 说。

Vertex 模式

Leiden 于 2020 年从 CEO 职位退休，由 Reshma Kewalramani 博士接任。Altshuler 表示，Kewalramani 如今以已成为公司品牌的信念领导 Vertex。尽管管线中包含不同的药物模态和疾病靶点，但整体战略和方法始终保持“高度一致”。

“我们并非由治疗领域或平台驱动——我们有一个每个人都能理解的战略，它关乎产品质量和成功概率，”Altshuler 说。“这建立了承诺……对科学和医学的理解比领域专长更重要。”

就在 Altshuler 加入 Vertex 担任首席科学官的同年，公司与 CRISPR Therapeutics建立了合作伙伴关系，开发当时靶点尚未明确的药物。该合作最终催生了 Casgevy，于去年晚些时候获批治疗镰状细胞病，随后又获批治疗β-地中海贫血。

尽管 Casgevy 的获批作为首个 CRISPR 药物具有历史意义，Altshuler 却以不同视角看待它。他没有强调技术本身，而是聚焦于治疗疾病。

“这个行业对技术的炒作太多了，就像硅谷那样，总以为下一个新奇装置就能改变世界，”Altshuler 说。“在医学中改变世界，是了解一种疾病并知道如何应对它。CRISPR 是一个非常强大的工具，但一旦你有了靶点，到达那里的路径有多种。”

尽管如此，在 Casgevy 的监管成功基础上，Vertex 和 CRISPR“在制造、如何开展试验以及如何与监管机构合作方面学到了很多，”Altshuler 说。这可能会让更多疾病靶点（如杜氏肌营养不良症）受益于基因编辑工具。

下一个里程碑

当像 Altshuler 或 Vertex 囊性纤维化研究负责人 Fredrick Van Goor 这样的科学家将生命中如此多的时间押注于研发成功时，结果可能是情绪化的，Altshuler 说。

他回忆起 2017 年囊性纤维化药物 Trikafta 的后期积极数据出炉时的情景。Van Goor 正与家人在地中海的一艘船上休假，Altshuler 打电话告知他这一消息。Altshuler 起初以为是海风太大导致对方听不清，但实际上，电话那头这位为该项目耕耘了 17 年的研究者正在哭泣。

“你不知道自己能否做到，然后突然间它变得可见——不再是抽象的概念，”Altshuler 说。“这是第一个让我觉得‘哇，你真的能做到’的项目。”

如今，随着公司推进 suzetrigine 的滚动申请（计划于今年年中完成），Vertex 正接近下一个重大里程碑——在治疗急性与神经病理性疼痛方面可能实现重磅突破。该药物在明确的遗传学验证思路下开发，今年早些时候已取得两项三期临床胜利。其开发也回溯到公司在囊性纤维化领域的起点。事实上，这两个项目都源自 Paul Negulescu 博士的构想，他自 2003 年起领导 Vertex 圣地亚哥研究中心。

“疼痛给我的感觉，就像 2012 年我刚接触 Vertex 时的 CF 一样，”Altshuler 说。他指出，当遗传靶点变得清晰时，药物可以从该知识中生长出来，而非相反——后者往往导致项目受挫。

“大多数药物失败，不是因为药物本身不好，不是因为患者选错，不是因为 FDA 严苛，而是因为靶点假说与所治疗的患者无关，”Altshuler 说。“如果你审视真正具有变革性的药物，它们往往根植于人类生物学。因此我们决定，只研究那些人类因果生物学清晰的课题。”

Altshuler 表示，由于战略聚焦于疾病生物学，Vertex 必须对多种模态保持开放。

“我们的假设是，如果你聚焦于具有清晰人类因果生物学（而非症状性或反应性）的靶点，并使用任何合适的工具，你就能以更高的成功率在研发上取得成功，”Altshuler 说。