在被强生（J&J）收购并成为知名企业之前，Centocor曾是一家因败血症候选药物Centoxin的灾难性失败而挣扎求生的生物技术公司。此后，免疫学家Marc Feldmann爵士与公司首席科学官James Woody博士共同构思了一项试验，彻底改变了公司的命运。

Feldmann发现，一种名为肿瘤坏死因子（TNF）的免疫系统蛋白驱动着类风湿关节炎患者的组织与关节损伤。与此同时，Centocor曾开发出一种TNF阻断抗体，但在败血症患者中也遭遇失败后被搁置。

从轮椅到行走：一项改变格局的试验

“他和我设计了一种方法，可以对类风湿关节炎患者进行20人的抗TNF治疗试验，”Woody回忆道，“我把抗体寄给他，他们随即招募了首批10名患者。”

与当时许多慢性自身免疫病患者一样，首批试验组的所有患者都依赖轮椅，几乎没有其他选择来阻止疾病的破坏性进程。

“我们第一次给药，”Woody说。数小时内，患者便感觉好转。“第二天，其中几人竟从轮椅上站了起来。说实话，我们大为震惊，从未预料到这样的结果。”

这次试验的成功预示着后来重磅药物Remicade的胜利。作为首个TNF抑制剂，Remicade于1998年获得FDA批准。次年，强生以49亿美元收购Centocor，这笔投资获得了丰厚回报。Remicade在全球创造了超过500亿美元的销售额，并为众多成功的TNF抑制剂奠定了基础。如今，这一类药物年销售额高达400亿美元，由艾伯维（AbbVie）的Humira领衔——后者是有史以来最畅销的药物。这些药物还改变了克罗恩病、银屑病、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎和银屑病关节炎等多种自身免疫疾病的治疗轨迹。

如今，通过临床阶段企业180 Life Sciences，Woody和Feldmann正将抗TNF药物应用于全新的测试。

抗TNF的新前沿

尽管抗TNF药物已惠及众多患者，Woody认为其潜力尚未穷尽。如今，Woody担任180 Life Sciences的首席执行官兼董事，Feldmann担任联合创始人兼执行联席主席，与领域内其他先驱一起，寻找可能受益于抗TNF治疗的其他疾病，同时开发抑制有害炎症的新药。

这家加州公司最先进的抗TNF项目针对杜普伊特伦挛缩（Dupuytren's contracture），这是一种进行性手部疾病。其抗TNF治疗采用Humira的再利用版本，在2b期试验中取得了良好结果。Woody表示，公司目前正在英国寻求上市批准，同时已开始与美国FDA进行沟通。

180 Life Sciences临床顾问委员会主席、联合创始人Jagdeep Nanchahal博士率先确定了TNF在杜普伊特伦挛缩中的作用。该病影响美国超过1200万人，起初表现为手掌中心出现一个或多个坚硬、疼痛的结节，有时随后在皮下形成厚索条并收紧，将一根或多根手指向内牵拉。

“我们过去在研发药物和制剂方面已经取得成功。我们对目前的进展感到满意。”

—— Dr. James Woody，180 Life Sciences首席执行官

“你无法再扣上衣服纽扣，无法演奏乐器，无法打字。这是一种真正的残疾，”Woody说，“在手指真正弯曲之前，患者没有任何疗法可用。”

到那时，患者可能会选择针刀腱膜切开术（一种通过针刺松解紧张束带的微创手术）或胶原酶注射，以改善手指活动度。但术后病情可能复发。Woody表示，他们希望通过一系列抗TNF注射来完全阻止这一进展——在2b期试验中，该方法已被证明能有效软化、缩小或消除结节。

该公司还在测试一种抗TNF药物，用于治疗术后认知衰退——即在进行髋关节置换或开胸手术等大型手术后，患者（多为老年人）出现的意识混乱和记忆问题。约15%至20%的患者术后这种“认知迷雾”持续不退。

“相当一部分患者术后出现短期痴呆，”Woody说，“由于痴呆持续存在，他们最终被送进疗养院。”

医生曾认为这是麻醉的副作用，但Nanchahal的研究表明，这可能是TNF驱动的炎症侵入大脑认知中枢所致。为验证这一理论，Woody表示他们即将启动一项2期试验，在手术前给予患者抗TNF治疗，观察能否预防该病症。试验预计于2023年第四季度开始。

“这将是一项规模相当大的试验，涉及数百名患者，部分接受生理盐水，部分接受抗TNF治疗，我们将观察其是否真正使患者受益，”Woody说，“如果有效，它可能成为各类大型手术的标准护理。”

抗TNF项目的第三个候选适应症是冻结肩（frozen shoulder），这种疾病会使肩关节被僵硬的纤维组织囊包裹而无法活动。该病影响约25至64岁人群中约9%的个体，与杜普伊特伦挛缩有显著重叠——患者常同时患有这两种疾病。该病可自行缓解，或借助止痛药、物理治疗，少数情况下通过手术改善。但这一过程耗时较长，有时长达三年。

“我们计划在疼痛一出现时就向肩关节内注射抗TNF，以观察能否阻断纤维化及冻结肩的形成，”Woody说。该公司最近因入组率低而中止了在英国启动的冻结肩可行性临床试验，但希望将试验地点转移至美国以获得更好结果。

公司还在进行早期研究，以确定TNF是否参与肝纤维化和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）——非酒精性脂肪肝病最严重的形式。如果公司能开发出针对这一目前尚无疗法的疾病的成功治疗手段，其潜在市场据Allied Market Research估计超过200亿美元。但Woody表示，目前尚不清楚TNF是否参与NASH，也不确定治疗如何靶向该病。

“NASH是一个有趣的领域，但距离还很远，因为目前研究还非常初步，”他说。

从TNF到大麻二酚

抗TNF药物并非抑制炎症的唯一途径，因此公司还在探索由大麻二酚（CBD）衍生物制成的合成CBD类似物。

“我们已经证明某些CBD具有抗炎和镇痛作用，因此它们也是抗疼痛药物，”Woody说。

近年来，CBD因其在疼痛、焦虑乃至失眠等方面的潜在用途而广受欢迎。但植物来源的治疗药物存在一些缺点，包括口服递送困难、剂量标准化、纯度保证以及药物吸收率难以确定等。公司正在启动其口服CBD制剂的药代动力学研究，以评估能否达到控制炎症和治疗疼痛所需的稳定剂量。

“接下来我们将进入试验阶段，将其用作抗炎和抗疼痛药物，”他说，“这些将在未来一年内推进。”

同样处于早期探索阶段的还有针对体内另一疼痛受体的潜在机制，Woody希望这能增强抗TNF药物的疗效，并减轻部分副作用（如感染易感性增加）。鉴于公司团队的过往成就，他对实现目标充满信心。

“我们过去在研发药物和制剂方面已经取得成功，”他说，“我们对目前的进展感到满意。”