岔路抉择：一位医学专家如何走向肝脏治疗的“变革性”突破

急性肝损伤的治疗中存在一个关键节点：立即采取行动或保持观望，可能对患者预后产生截然不同的影响，几乎没有中间地带。正确的行动可能挽救生命，而错失时机则可能致命。

“你突然来到一个岔路口，如果你能引导患者的肝脏走向好的方向，他们就能康复，”Durect Corp.首席医疗官Norman L. Sussman博士表示。“在这个干预时刻，你会想：如果我知道此刻该做什么，就能改变这位患者的病程。”

对乙酰氨基酚过量是导致急性肝衰竭的最常见原因之一，常将患者推向这一岔路口。若治疗得当，患者几乎总能存活；但若错过机会，则可能死亡。

肝脏病学的这一方面一直令Sussman着迷，并塑造了他作为肝病专家的职业生涯，包括他目前在临床阶段生物技术公司Durect的工作。该公司正利用其内源性表观遗传调控程序，开发针对急性器官损伤和慢性肝病的治疗方法。

今年10月，Durect宣布其领先候选药物larsucosterol的2b期试验已达到入组里程碑。该公司希望该药物能成为首个获批用于治疗严重酒精相关肝炎（AH）的药物。

到达改变人生的岔路口似乎定义了Sussman人生的许多阶段。除了医生在患者治疗中遇到的决策点，他还在20世纪70年代末做出了离开种族隔离南非的决定，拒绝接受许多人安于现状的种族隔离制度。

另一个转折点出现在2020年底，当时他即将从贝勒医学院退休，此前他担任副教授及贝勒圣卢克医疗中心Project ECHO主任。他没有按原计划花时间考虑下一步，而是决定接受Durect首席医疗官的职位，因为他对该公司的科学深感着迷。

“有时生活中会出现一个机会，你会说：这如此重要、如此宏大，又如此贴近我的兴趣，若转身离开将是愚蠢的，”他说。

“游戏规则改变者”

岔路口也可能带来治疗可能性，这正是Sussman在2019年美国肝病研究协会（AASLD）会议上所看到的。当时Durect展示了中期数据，结果显示接受larsucosterol治疗的AH患者在28天随访期内存活率为100%，而历史死亡率为26%。

“我当时想，这是我在这个领域很久以来见过的最令人兴奋的事情之一，”他说。“我能定义某些事件为‘游戏规则改变者’，而我对这件事正是这种感觉。”

Sussman在肝病学职业生涯中一直对AH感到挫败。肝炎是肝脏的炎症，病因多样且可能治愈，但AH目前无法治愈，甚至难以治疗。建议的第一步是戒酒，但这并不总能逆转严重损伤。尽管目前的类固醇治疗可减轻炎症，但并不能提高长期生存率。

“人们尝试过多种下调炎症的方法，但效果并不显著，”Sussman说。

Durect的候选药物采取了不同策略。DNA高甲基化是严重AH患者中发现的异常现象。Larsucosterol在不改变DNA序列的情况下调节基因表达模式，并抑制DNA甲基化，这可能改善细胞存活、减少炎症并降低脂毒性。

这种综合效应很重要，因为AH的疾病本质复杂。有些疾病由单个基因功能缺陷引起，但像AH这样的疾病则更为复杂。

“对于像AH这样的复杂疾病，仅处理疾病的一个方面可能效果有限，”Sussman说。类固醇或许能解决AH的炎症部分，但“似乎不足以改变严重AH的病程。”

Sussman表示，Larsucosterol具有这种潜力，它也可能用于治疗急性器官损伤及其他涉及DNA高甲基化的慢性疾病。

“说实话，我从未想过会看到这样的东西。它太不可思议了，”他谈到在AASLD会议上看到的生化结果时说。“我简直不敢相信结果会那么好。”

目前，该公司正在美国、英国、欧洲和澳大利亚的60多个临床试验点招募患者，预计将在2023年下半年公布主要结果。

做出重大选择

Sussman在南非种族隔离时期出生并长大。作为白人，他属于该国的特权阶层，并在威特沃特斯兰德大学就读医学院。当时，许多南非白人选择享受地位、舒适生活，而他本可以轻易效仿。

“人们非常擅长忽视重大问题，”他说。“有些人会说：‘事情就是这样。我很幸运是白人，生活在一个安逸的地方。’”

但Sussman和妻子决定不成为那样的人，他们离开了南非，先去了英国，然后到了美国。

“我和妻子对（种族隔离）作为背景感到非常不满，老实说，我没想到它会和平解决，”他说。

如今，公平和平等也体现在他作为肝病专家的工作以及Durect开发AH治疗药物的目标中。Sussman认为，酗酒的污名不应影响治疗决策。

“所以，如果有人有饮酒问题……他们有一个我希望帮助解决的问题，”他说。“我能用我的技能让这个人的生活变得更好吗？作为医生，一次帮助一个人是令人满足的。但通过开发一种有用的产品来影响成千上万甚至数十万人的生活，则要好上十万倍。”